阿替利珠详细说明书

药常用名称：阿替利珠

通用名称：阿替利珠单抗注射液

商品名称：泰圣奇/Tecentriq

英文名称：Atezolizumab Injection

生产企业：Roche Diagnostics GmbH

【成份】

活性成份：阿替利珠单抗(Atezolizumab)，一种针对程序性死亡配体1(PD-L1)的人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体。

【性状】

应为无色至微黄色溶液，不含防腐剂。

【适应症】

小细胞肺癌
本品与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。
肝细胞癌
本品联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
早期非小细胞肺癌
阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞(TC)PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA*期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。
*国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统第7版
转移性非小细胞肺癌
本品用于经国家药品监督管理局批准的检测方法评估为≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性(TC≥50%)或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞(IC)覆盖≥10%的肿瘤面积(IC≥10%)的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)一线单药治疗。
该适应症是基于IMpower110临床研究中PD-L1高表达受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于ML42606试验证实本品在中国人群的临床获益(见[临床试验])。
本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

【规格】

1200mg/20ml(60mg/ml)

【用法用量】

用于早期非小细胞肺癌辅助治疗时的患者选择
    本品用于检测评估为≥1%肿瘤细胞(TC)PD-L1染色阳性的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗。检测方法为使用经充分验证的抗PD-L1抗体检测试剂(免疫组织化学法)，评估福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片中NSCLC组织样本，并通过光学显微镜检查，通常根据染色强度高于背景色的膜染色肿瘤细胞百分比(%TC)来确定NSCLC组织中的PD-L1蛋白表达水平。
    本品应在专业医生指导下静脉输注给药。不得以静脉推注或快速静脉输注的方式给药。
    不得与其他药物使用同一输液管给药。
    本品首次静脉输注时间需至少持续60分钟。如果首次输注患者耐受性良好，则随后的输注时间可适当缩短，但至少持续30分钟。
    本品与其他药品联合用药时，也应同时参考联用药品的完整处方信息。如在同一天给药，本品应在其联用药品之前先行给药。
    小细胞肺癌
    本品与卡铂和依托泊苷联合用药：
    在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注卡铂，之后是依托泊苷。第2天和第3天静脉输注依托泊苷。该方案每3周给药一次，共4个治疗周期。诱导期之后是无化疗的维持期，在此期间每3周静脉输注一次1200mg阿替利珠单抗。
    肝细胞癌
    本品与贝伐珠单抗联合用药： 首先静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。
    非小细胞肺癌
    阿替利珠单抗单药治疗： 静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg。该方案每3周给药一次。
    本品与卡铂或顺铂和培美曲塞联合用药：在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注培美曲塞500mg/m2，之后是卡铂AUC 6mg/mL/min或顺铂75mg/m2。该方案每3周给药一次，共4个或6个治疗周期。诱导期之后是维持期，在此期间每3周静脉输注一次1200mg阿替利珠单抗和培美曲塞500mg/m2。
治疗持续时间
    患者可接受本品治疗直至临床获益消失或出现不可接受的毒性。
    对于早期非小细胞肺癌，患者可接受本品治疗1年，除非疾病复发或出现不可接受的毒性。
延迟或遗漏用药
    如果在预定日期漏用了本品，应尽快给药。并应调整给药计划，使2次给药之间间隔3周。
剂量调整
    不建议减少本品的剂量。
特殊用药说明
儿童用药
    尚未确立本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。
老年用药
    年龄≥65岁患者无需调整剂量。
肝功能损伤
    轻度或中度肝功能损伤患者无需调整剂量。本品在重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐使用；如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。
肾功能损伤
    肾功能损伤患者无需调整剂量。
使用、处理和处置的特殊说明

【治疗效果】

小细胞肺癌：阿替利珠单抗与卡铂、依托泊苷的组合，作为广泛期小细胞肺癌的首选治疗方案，显著延长了患者的生存期，临床效果显著。

非小细胞肺癌：该药物既可单独使用，也可与其他药物（例如贝伐珠单抗）联合，针对晚期或不可手术切除的非小细胞肺癌患者。单药治疗适用于部分转移性非小细胞肺癌的一线治疗，而联合治疗方案同样在临床上取得了积极成果。

肝癌：阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合疗法被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗方案，尤其适用于未经全身系统性治疗且不可手术切除的患者，疗效显著。

其他癌症类型：阿替利珠单抗在宫颈癌、胃癌及乳腺癌（特别是HER2阳性晚期乳腺癌）等多种肿瘤的治疗中也展现出潜力。特别是在HER2阳性胃癌的治疗中，与其他化疗药物的联合使用能够提升治疗效果。

【不良反应】

阿替利珠单抗单药治疗的安全性基于3,178例多种肿瘤类型患者的汇总数据。最常见的不良反应(＞10%)为疲乏(35.9%)、食欲下降(25.5%)、恶心(23.5%)、咳嗽(20.8%)、呼吸困难(20.5%)、发热(20.1%)、腹泻(19.7%)、皮疹(19.3%)、骨骼肌肉疼痛(15.4%)、背痛(15.3%)、呕吐(15.0%)、乏力(14.5%)、关节痛(13.9%)、瘙痒症(12.6%)、尿路感染(11.6%)和头痛(11.1%)。
    阿替利珠单抗联合其他药物治疗的安全性基于4,371例多种类型肿瘤患者的汇总数据。与单药治疗相比新发现的以及发生频率差异具有临床意义的最常见的不良反应(≥20%)为贫血(36.8%)、中性粒细胞减少症(35.8%)、血小板减少症(27.7%)、脱发(26.4%)、便秘(25.7%)、以及周围神经病(23.0%)。

【禁忌】

本品禁用于已知对阿替利珠单抗或[成份]项下任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

一般事项
    为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记明(或注明)所使用药品的商品名和批号。
免疫相关性肺炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肺炎病例，包括致死性病例(参见[不良反应])。应根据临床实际情况监测患者的肺炎体征和症状。对疑似肺炎患者进行影像学检查。
    免疫相关性肝炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肝炎病例，其中有一些导致死亡。应根据临床实际情况监测患者的肝炎体征和症状。

肝细胞癌患者中，如果基线时ALT或AST在正常范围内，之后升高至＞3×～≤10×ULN，或者基线时ALT或AST＞1～≤3×ULN，之后升高至＞5×～≤10×ULN，以及基线时ALT或AST＞3×～≤5×ULN，之后升高至＞8×～≤10×ULN，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并开始1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的治疗。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。如果ALT或AST升高至＞10×ULN或总胆红素升高至＞3×ULN，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

免疫相关性结肠炎

    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到腹泻或结肠炎病例(参见[不良反应])。应根据临床实际情况监测患者的结肠炎体征和症状。

   免疫相关性内分泌疾病

    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、肾上腺功能不全、垂体炎和1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒。

    甲状腺功能异常的无症状患者可以接受阿替利珠单抗治疗。对于症状性甲状腺功能减退症，应暂停使用阿替利珠单抗，并根据需要开始甲状腺激素替代性治疗。对于有症状的甲状腺功能亢进症，应暂停使用阿替利珠单抗，并根据需要使用抗甲状腺药物。当症状得到控制并且甲状腺功能改善时，可以恢复使用阿替利珠单抗治疗。

    对于症状性肾上腺功能不全，应暂停使用阿替利珠单抗，并开始静脉注射皮质类固醇(1至2mg/kg/日的甲基强的松龙或等效剂量)进行治疗。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。如果症状改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，并且患者在接受替代治疗(如果需要)后状况稳定，则可恢复治疗。

1 型糖尿病应使用胰岛素治疗。对于3级或以上高血糖症(空腹血糖＞250mg/dL或13.9mmol/L)，应暂停使用阿替利珠单抗。如果通过胰岛素替代治疗使病情得到控制，可以恢复阿替利珠单抗治疗。

免疫相关性脑膜脑炎

    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到脑膜脑炎。应根据临床实际情况监测患者的脑膜炎或脑炎临床体征和症状。

    对于任何级别的脑膜炎或脑炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。应开始静脉注射皮质类固醇治疗(1至2mg/kg/日甲基强的松龙或等效剂量)。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。

免疫相关性神经病变

    已在接受阿替利珠单抗治疗的患者中观察到可能危及生命的肌无力综合征/重症肌无力或格林-巴利综合征和面瘫。应根据临床实际情况监测患者的运动和感觉神经病症状。

    对于任何级别的肌无力综合征/重症肌无力或格林-巴利综合征，都必须永久停用阿替利珠单抗治疗。应考虑开始全身性皮质类固醇激素(剂量为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量)。

免疫相关性脊髓炎
    在阿替利珠单抗临床试验中观察到脊髓炎(参见[不良反应]和[临床试验])。应密切监测提示有脊髓炎体征和症状的患者。对于2至4级脊髓炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。
免疫相关性胰腺炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高(参见[不良反应])。应根据临床实际情况，密切监测提示急性胰腺炎的体征和症状。
    免疫相关性心肌炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到心肌炎，包括致死性事件(参见[不良反应])。应根据临床实际情况监测患者的心肌炎体征和症状。心肌炎也可能是肌炎的临床表现，应进行相应管理。
    免疫相关性肌炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肌炎，包括致死性事件(参见[不良反应])。应根据临床实际情况监测患者的肌炎体征和症状。对于可能出现肌炎的患者，应监测其心肌炎体征。
    免疫相关性肾炎
    已在阿替利珠单抗的临床试验中已观察到肾炎(见[不良反应])。应根据临床实际情况监测患者的肾功能变化。
     已在阿替利珠单抗治疗中观察到输液相关反应。出现1级或2级输液相关反应的患者应降低输液速度或中断治疗。出现3级或4级输液相关反应的患者应永久停用阿替利珠单抗。在密切监测的情况下，出现1级或2级输液相关反应的患者可以继续接受阿替利珠单抗治疗；可考虑用解热药和抗组胺药预防。
嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症
    在接受阿替利珠单抗治疗的患者中报告了嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，包括致死性病例(参见[不良反应]和[临床试验])。细胞因子释放综合征的表现不典型或延长时，应考虑HLH。应监测患者的HLH临床体征和症状。对于疑似嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，无论严重度如何，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。
免疫相关性重度皮肤不良反应
    接受阿替利珠单抗治疗的患者报告了免疫相关性重度皮肤不良反应(SCAR)，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)的病例。应监测患者的疑似重度皮肤反应，并排除其他病因。基于不良反应的严重程度给予相应的处理，对于3级皮肤反应的患者，应暂停阿替利珠单抗给药直至恢复至≤1级，并应给予皮质类固醇。对于4级皮肤反应的患者，应永久终止治疗并给予皮质类固醇。
    对于疑似SCAR，患者应转诊至专科医生处进行进一步诊断和治疗。对于疑似SJS、TEN或DRESS的患者，应暂停阿替利珠单抗治疗。对于确诊SJS、TEN或DRESS的患者，应永久终止阿替利珠单抗治疗。
    在既往接受其他免疫刺激抗癌药物治疗后出现重度或危及生命的皮肤不良反应的患者中，应慎用阿替利珠单抗。
免疫相关性心包疾病
    已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到心包疾病，包括心包炎、心包积液和心包填塞，其中部分导致死亡(参见[不良反应])。应监测患者的心包疾病临床体征和症状。

其他免疫相关性不良反应
    在临床试验或同类其他产品中报告过以下有临床意义的免疫相关性不良反应：全身性炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、外展神经麻痹、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、葡萄膜炎、虹膜炎和血管炎。
    对于疑似2级免疫相关性不良反应，排除其他原因并根据临床指征给予皮质类固醇治疗。对于重度(3级或4级)不良反应，给予皮质类固醇，泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量，然后逐渐减量。根据不良反应的严重程度，中断或永久停药(见[用法用量])。
    如果葡萄膜炎与其他免疫相关性不良反应同时发生，则需评估Vogt-KoyanagiHarada综合征，已在该类别的其他产品中观察到该综合征，可能需要全身性类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。
特殊人群
    自身免疫性疾病患者从阿替利珠单抗的临床试验中排除。尚未获得自身免疫性疾病患者的相关数据，此类患者应慎用阿替利珠单抗，而且使用之前应评估潜在的风险-获益。
胚胎-胎儿毒性
    基于作用机制，阿替利珠单抗的使用可能对胎儿造成伤害。动物研究已经证明了PD-L1/PD-1途径的抑制可导致发育中的胎仔发生致死性免疫相关性排斥反应的风险增加。
    应告知孕妇对胎儿的潜在风险。育龄期女性应在阿替利珠单抗治疗期间以及末次给药后5个月内采取有效的避孕措施(参见[特殊人群用药]具有生育能力的女性和男性，以及[药理毒理]生殖毒性)。
药物滥用与药物依赖性
    尚无可报告的数据。
对驾驶和机械操作能力的影响
    尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

具有生育能力的女性和男性
生育力
    基于动物研究，接受阿替利珠单抗治疗期间会损伤具有生育能力的女性患者的生育力(参见[药理毒理]生殖毒性)。
避孕
    育龄期女性患者在接受阿替利珠单抗治疗期间以及末次给药后至少5个月内，应当采取有效的避孕措施(参见[注意事项]中的一般事项，以及[药理毒理]生殖毒性)。
妊娠期用药
    尚未在妊娠女性中进行阿替利珠单抗的临床研究。妊娠期内不建议使用阿替利珠单抗，除非对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险(参见[药理毒理]生殖毒性)。
哺乳期用药
    目前尚不清楚阿替利珠单抗是否会分泌至人乳。尚未开展旨在评估阿替利珠单抗对乳汁分泌的影响或乳汁中是否含阿替利珠单抗的研究。因为对婴儿哺乳的潜在伤害尚不明确，须停止哺乳或停止阿替利珠单抗治疗。

【儿童用药】

本品在该人群中的安全性和有效性尚未确定。在一项临床试验的儿童患者中，阿替利珠单抗未显示临床获益。

【老年用药】

≥65岁和65岁以下患者之间安全性和有效性总体上无差异(参见[用法用量]特殊用药说明和[特殊人群中的药代动力学])。

【药物相互作用】

未对阿替利珠单抗开展正式的药代动力学药物相互作用的研究。由于阿替利珠单抗通过分解代谢从循环中清除，预计不会发生代谢性药物-药物相互作用。

【药物过量】

尚未获得关于本品药物过量的信息。若出现药物过量，应密切监测患者的不良反应症状或体征，并进行适当的对症治疗。

【临床试验】

全球临床研究
广泛期小细胞肺癌(ES–SCLC)
IMpower133研究
    在一项Ⅰ/Ⅲ期、随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究(IMpower133)中评价阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷治疗在未接受过化疗的ES-SCLC患者中的有效性和安全性。共有403例患者随机分配(1:1)接受表4中描述的治疗方案。按性别、ECOG体力状况和是否存在脑转移进行随机化分层。
    本研究排除具有活动性或未接受过治疗的中枢神经系统(CNS)转移；有自身免疫性疾病史；在随机分组前4周内接种减毒活疫苗；在随机分组前1周内使用过全身性免疫抑制药物的患者。在周期1第1天后的前48周内，每6周进行一次肿瘤评估，之后每9周进行一次。疾病进展后继续治疗的患者每6周进行一次肿瘤评估，直至治疗终止。
【药代动力学】

在剂量范围为0.01mg/kg～20mg/kg和1200mg，每3周一次，以及840mg，每2周一次的多项临床试验的患者中分析了阿替利珠单抗的药代动力学。在1mg/kg～20mg/kg剂量范围内，阿替利珠单抗暴露量随剂量呈比例性升高。一项纳入472例患者的群体PK分析使用含一阶消除的线性两室分布模型，描述了剂量范围1～20mg/kg内阿替利珠单抗的药代动力学。基于药代动力学模型，阿替利珠单抗840mg每2周给药一次和1200mg每3周给药一次以及1680mg每4周给药一次的总暴露量相当。一项群体药代动力学分析表明，多次给药后6～9周后达到稳态。各给药方案的最大全身累积比为3.3。
    基于一项暴露量、安全性和有效性数据分析，以下因素没有临床相关效应：年龄(2～89岁)、体重、性别、ADA阳性状态、白蛋白水平、肿瘤负荷、地区或种族、肾功能损伤、轻度肝功能损伤、PD-L1表达水平或ECOG体力状况。
吸收
    阿替利珠单抗采用静脉输注给药。未针对其他给药途径开展研究。
分布
    群体药代动力学分析表明，典型患者中央室分布容积(V1)为3.28 L，稳态容积(Vss)为6.91 L。
代谢
    尚未直接研究阿替利珠单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢被清除。
消除
    群体药代动力学分析表明，阿替利珠单抗的清除率为0.200 L/天，典型的终末消除半衰期(t1/2)为27天。
特殊人群中的药代动力学
儿童人群
    在儿童(＜18岁，n=69)和年轻成人患者(18～30岁，n=18)中实施的一项早期、多中心、开放性研究的药代动力学研究结果显示，按体重标准化后，接受15mg/kg阿替利珠单抗治疗的儿童患者与接受1200mg阿替利珠单抗(每3周一次)治疗的年轻成人患者中阿替利珠单抗的清除率和分布容积相似，儿童患者的暴露量呈随体重降低而降低的趋势。这些差异与阿替利珠单抗浓度下降至治疗目标暴露量以下无关。＜2岁儿童中的数据有限，因此无法在此年龄患者得出明确的结论。
老年人群
    未在老年患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。
肾功能损伤
    未在肾功能损伤患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。

肝功能损伤
    未在肝功能损伤患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。

【贮藏】

2℃～8℃避光贮存。请勿冷冻。请勿振摇。