洛拉替尼详细说明书
基本信息

通用名称：洛拉替尼、劳拉替尼

商品名称：博瑞纳

英文名称：Lorlatinib

生产厂家：辉瑞制药（Pfizer）

适应症和用法

洛拉替尼适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者，根据FDA批准的检测，这些患者的肿瘤呈间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。

规格
100mg×30片
剂量和用法

洛拉替尼的推荐剂量为100 mg，口服，每日一次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

整片吞下。请勿咀嚼、压碎或分裂药片。如果药片破损、裂开或以其他方式不完整，请勿摄入。

每天在同一时间服用洛拉替尼。如果漏服了一剂药物，则补服，除非下一剂药物应在4小时内补服。请勿同时服用2剂药物来弥补错过的剂量。

如果在洛拉替尼治疗后出现呕吐，则不要服用额外剂量，而是继续服用下一预定剂量。

不良反应剂量调整

建议的剂量减少量为:

首次剂量减少:洛拉替尼 75 mg口服，每日一次

第二次剂量减少:洛拉替尼 50 mg口服，每日一次

禁忌症

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用洛拉替尼，因为其可能具有严重的肝毒性

警告和注意事项

肝毒性风险：

严禁与强效CYP3A诱导剂（如利福平）同时使用，因为可能导致严重肝毒性。

在停用强效CYP3A诱导剂后的3个血浆半衰期内，再开始使用洛拉替尼。

中枢神经系统效应：

洛拉替尼可能导致癫痫发作、精神病性影响及认知、情绪、言语、精神状态和睡眠的变化。

若出现任何中枢神经系统效应，应根据严重程度决定是否停药、恢复相同剂量、减少剂量或永久停用洛拉替尼。

血脂过多：

使用洛拉替尼可能导致血清胆固醇和甘油三酯升高。

应定期监测血清胆固醇和甘油三酯，并根据需要启动或增加降脂药物剂量。

若出现血脂异常，应根据严重程度决定是否停药、恢复相同剂量或减少剂量的洛拉替尼治疗。

房室传导阻滞：

洛拉替尼可能导致PR间期延长和房室阻滞。

在开始治疗前和之后定期监测心电图（ECG）。

对于出现房室传导阻滞的患者，应根据具体情况决定是否停药、恢复相同剂量或减少剂量的洛拉替尼治疗。

间质性肺病/肺炎：

洛拉替尼可能导致间质性肺病（ILD）/肺炎。

若出现ILD/肺炎症状恶化，应立即进行检查并停用洛拉替尼。

对于任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎，应永久停用洛拉替尼。

高血压：

使用洛拉替尼可能导致高血压。

在开始治疗前控制血压，并在治疗期间定期监测血压。

若出现高血压，应根据严重程度决定是否停药、恢复低剂量或永久停用洛拉替尼。

高血糖症：

使用洛拉替尼可能导致高血糖。

在开始治疗前评估空腹血糖，并在治疗期间定期监测血糖。

若出现高血糖，应根据严重程度决定是否停药、恢复低剂量或永久停用洛拉替尼。

胚胎-胎仔毒性：

孕妇使用洛拉替尼可能对胎儿造成伤害。

应告知孕妇潜在风险，并建议有生殖潜力的女性在使用洛拉替尼治疗期间和停药后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。

男性患者在使用洛拉替尼治疗期间和停药后3个月内也应使用有效避孕方法。



不良反应

同时使用强效CYP3A诱导剂会有严重肝毒性的风险

中枢神经系统影响

高脂血症

房室传导阻滞

间质性肺病/肺炎

高血压

高血糖

药物相互作用
其他药物对洛拉替尼的影响

强CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂洛拉替尼联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低洛拉替尼的疗效。

健康受试者接受洛拉替尼联合利福平(一种强效CYP3A诱导剂)治疗时出现严重肝毒性。在12名接受单剂100mg 洛拉替尼联合多日剂量利福平治疗的健康受试者中，83%的受试者发生ALT或AST 3级或4级升高，8%的受试者发生ALT或AST 2级升高。肝毒性的一个可能机制是通过洛拉替尼和利福平激活孕烷X受体(PXR)，这两种药物都是PXR激动剂。

服用强效CYP3A诱导剂的患者禁用。在强CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期内停用强CYP3A诱导剂，然后再开始洛拉替尼。

中度CYP3A诱导剂

洛拉替尼与中度CYP3A诱导剂联合用药会降低lorlatinib的血浆浓度，这可能会降低洛拉替尼的疗效，避免同时使用中度CYP3A诱导剂与洛拉替尼的比较。如果合用不可避免，则增加洛拉替尼的剂量。

强效CYP3A抑制剂

与强效CYP3A抑制剂合用会增加洛拉丁尼的血浆浓度，这可能会增加洛布伦娜不良反应的发生率和严重程度。避免与强效CYP3A抑制剂洛拉替尼合用。如果不能避免合用，则减少洛拉替尼的剂量。

氟康唑

洛拉替尼与氟康唑联合用药可能会增加洛拉丁尼的血浆浓度，这可能会增加洛拉替尼不良反应的发生率和严重程度。避免将洛拉替尼与氟康唑联用。如果不能避免合用，则减少洛拉替尼的剂量。

洛拉替尼对其他药物的影响

某些CYP3A底物

洛拉替尼是一种中度CYP3A诱导剂。同时使用洛拉替尼会降低CYP3A底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。

避免将洛拉替尼与某些CYP3A底物联用，因为对于这些底物，最小的浓度变化可能会导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加CYP3A底物剂量。

某些P-糖蛋白(P-gp)底物

洛拉替尼是一种中度P-gp诱导剂。合用洛拉替尼会降低P-gp底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效。避免将洛拉替尼与某些P-gp底物联用，对于这些底物，最小的浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果合用不可避免，则根据批准的产品标签增加P-gp底物剂量。

用于特定人群

怀孕
风险汇总

根据动物研究的结果及其作用机制[参见“临床药理学”(12.1)]，对孕妇服用洛拉替尼会对胚胎-胎仔造成伤害。没有关于孕妇使用洛拉替尼的可用数据。在器官形成期间，通过口腔喂食方式对妊娠大鼠和兔给予洛拉丁尼，在母体暴露量等于或小于以AUC为基础的每日一次100 mg建议剂量下的人暴露量时，导致畸形、植入后损失增加和流产。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床确诊妊娠的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2-4%和15-20%。



数据



动物数据

在大鼠和兔中进行了初步的胚胎-胎仔发育研究，调查了器官发生期间给予洛拉丁尼的情况。在兔中，以15 mg/kg的剂量给药洛拉替尼导致流产和完全流产(约为推荐剂量下人暴露量的3倍

剂量为100毫克)或更高。剂量为4 mg/kg时(约为推荐剂量100 mg时人体暴露量的0.6倍)，毒性包括植入后损失增加和畸形，包括肢体旋转、肾脏畸形、圆顶形头部、高拱形腭和脑室扩张。在大鼠中，当剂量为4 mg/kg(推荐剂量100 mg时约为人体暴露量的5倍)或更高时，给予洛拉丁尼会导致完全流产。剂量为1 mg/kg(约等于推荐剂量100 mg时的人体暴露量)时，植入后损失增加，胎仔体重下降，并出现畸形，包括腹裂、肢体旋转、多余手指和血管异常。



哺乳
风险汇总

目前尚无关于人乳或动物乳中存在洛拉替尼或其代谢产物或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，因此指导妇女在使用洛拉替尼治疗期间和最后一次给药后7天内不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性
怀孕测试

在开始洛拉替尼治疗前，验证具有生殖潜力的雌性的妊娠状态。



避孕

对孕妇服用氯雷布雷纳可导致胚胎-胎仔损害。



女性的

建议有生殖潜力的女性患者在使用洛拉替尼治疗期间和最后一次给药后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。建议有生殖潜力的女性使用非激素避孕方法，因为洛拉替尼会使激素避孕药无效。



男性

基于遗传毒性研究结果，建议有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在使用洛拉替尼治疗期间以及最终给药后至少3个月内使用有效避孕方法。



不毛



男性

根据动物研究的结果，洛拉替尼可能暂时损害男性生育力。

儿科使用

 

洛拉替尼治疗儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用药

在研究B7461001 (N=295)和研究B7461006 (N=149)中每日一次口服100 mg 洛拉替尼的患者中，分别有18%和40%的患者年龄在65岁或以上。在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到具有临床意义的安全性或疗效差异。

肝功能损害

对于轻度肝功能损害(总胆红素≤正常上限[ULN]，AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN，任何AST)的患者，不建议调整剂量。中度(总胆红素≥ 1.5至3.0 × ULN伴任何AST)或重度(总胆红素> 3.0 × ULN伴任何AST)肝功能损害患者的洛拉替尼推荐剂量尚未确定。

肾功能损害

对有严重(CLcr 15至< 30 mL/min，由科克罗夫特·高尔特估算)肾功能损害的患者给予洛拉替尼时，应减少剂量。

对于轻度或中度肾功能损害(科克罗夫特-高尔特估计肌酐清除率[CLcr] 30至89 mL/min)的患者，建议不要调整剂量。

临床药理学
作用机理

洛拉替尼是一种激酶抑制剂，具有体外抗ALK病、ROS1以及TYK1、FER病、FPS、TRKA病、TRKB、TRKC、FAK病、FAK2和ACK的活性。洛拉替尼在体外对多种突变形式的ALK酶表现出活性，包括在疾病进展时在肿瘤中检测到的克唑替尼和其他ALK抑制剂的一些突变。



在皮下植入含有EML4与ALK变体1或ALK突变融合的肿瘤(包括ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的G1202R和I1171T突变)的小鼠中，给予洛拉替尼产生了抗肿瘤活性。洛拉丁尼也证明了

在颅内植入EML4-ALK驱动的肿瘤细胞系的小鼠中的抗肿瘤活性和延长的存活。在体内模型中，洛拉丁尼的总体抗肿瘤活性呈剂量依赖性，且与抑制ALK磷酸化相关。



药效学

 

在以推荐剂量达到的稳态暴露量下，观察到3级或4级高胆固醇血症以及任何3级或4级不良反应的暴露-反应关系，随着氯拉替尼暴露量的增加，不良反应发生的概率更高。



心脏电生理

在研究B7461001中接受洛拉替尼治疗(推荐剂量为100 mg，每日一次)并进行ECG测量的295名患者中，PR间期自基线的最大平均变化为16.4 ms

(双侧90%上置信区间[CI] 19.4 ms)。在基线时PR间期< 200 ms的284例患者中，14%在开始洛拉替尼治疗后PR间期延长≥200 ms。PR间期延长呈浓度依赖性。1%的患者出现房室传导阻滞。



在275名按研究B7461001的活性评估部分中的推荐剂量接受洛拉替尼治疗的患者中，未检测到QTcF间隔时间自基线的较大平均增幅(即> 20 ms)。

药物动力学

 

在10 mg至200 mg每日一次口服(推荐剂量的0.1至2倍)的剂量范围内，稳态洛拉替尼最大血浆浓度(Cmax)按比例增加，AUC增加略小于按比例增加。在推荐剂量下，平均(变异系数[CV] %) Cmax为

577 ng/mL (42%)，AUC0-24h为5650 ng·h/mL (39%)。与单剂量相比，稳态时洛拉替尼口服清除率增加，表明存在自诱导作用。



吸收

稳定状态下，洛拉替尼单次口服100 mg剂量后的中位Tmax为1.2小时(0.5至4小时)，口服100 mg每日一次后的中位Tmax为2小时(0.5至23小时)。



与静脉给药相比，口服给药后的平均绝对生物利用度为81% (90% CI 75.7%，86.2%)。



食物的影响

在与高脂肪、高热量膳食(约1000卡路里，蛋白质150卡路里，碳水化合物250卡路里，脂肪500至600卡路里)一起服用洛拉替尼之后，对洛拉替尼药代动力学没有临床显著影响。

分布

在2.4 M浓度下，洛拉替尼与血浆蛋白的结合率为66%。在体外，血液与血浆的比率为0.99。单次静脉给药后，平均(CV%)稳态分布体积(Vss)为305 L (28%)。



淘汰

口服单剂100mg lore brena之后，洛拉替尼的平均血浆半衰期(t)为24小时(40%)。单次口服100 mg剂量后，平均口服清除率(CL/F)为11 L/h (35%)，稳态下增加至18 L/h (39%)，提示存在自身诱导。



新陈代谢

在体外，洛拉替尼主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3的贡献较小。



在血浆中，由氧化裂解氯拉替尼的酰胺和芳香醚键产生的氯拉替尼苯甲酸代谢产物(M8)占循环放射性的21%。氧化裂解代谢产物M8无药理活性。



排泄

单次口服100 mg剂量的放射性标记的洛拉替尼后，在尿液中回收了48%的放射性(< 1%未改变)，在粪便中回收了41%(约9%未改变)。



特定人群

根据年龄(19至85岁)、性别、种族/民族、体重、轻度至中度肾功能损害(CLcr 30至89 mL/min，通过科克罗夫特-高尔特法估计)、轻度肝功能损害(总胆红素≤ ULN和AST > ULN或总胆红素> 1至

1.5 × ULN和任何AST)，或CYP3A5和CYP2C19的代谢表型。中度至重度肝功能损害(总胆红素≥ 1.5 × ULN，含任何AST)对洛拉替尼药代动力学的影响未知。



严重肾功能损害患者

与肾功能正常(CLcr ≥ 90 mL/min，由科克罗夫特-高尔特估算)的受试者相比，在有严重肾功能损害(CLcr 15至< 30 mL/min，由科克罗夫特-高尔特估算)的受试者中，口服单次100 mg剂量的洛拉替尼后，lorlatinib AUCinf增加了42%。尚未在需要血液透析的终末期肾病患者中研究洛拉丁尼的药代动力学。

临床研究
先前未接受治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌研究概述

研究架构：
一项开放标签、随机、活性对照、多中心的临床研究（研究编号B7461006，临床试验注册号NCT03052608）。在这项研究中，患者被随机分配接受LORBRENA（每日一次，每次100毫克口服）或crizotinib（每日两次，每次250毫克口服）的治疗。

患者概况：
总共有296名患者参与了这项研究，其中LORBRENA组有149名，crizotinib组有147名。患者的中位年龄为59岁，女性患者占比59%，白人患者占49%，亚裔患者占44%。在基线时，96%的患者的ECOG表现状态为0或1。大多数患者被诊断为腺癌（95%），且59%的患者从未吸烟。值得注意的是，有26%的患者出现了中枢神经系统（CNS）转移。

治疗效果简述：
本研究的主要关注点在于比较LORBRENA与crizotinib在无进展生存期（PFS）方面的表现。尽管具体的数据尚未公布，但研究的目的是评估LORBRENA是否相较于crizotinib具有更优的疗效。

先前接受过ALK激酶抑制剂治疗的ALK阳性转移性非小细胞肺癌研究概述

研究架构：
一项非随机、剂量范围和活性估计的多队列、多中心临床研究（研究编号B7461001，临床试验注册号NCT01970865）。在这项研究中，患者接受LORBRENA（每日一次，每次100毫克口服）的治疗。

患者概况：
参与这项研究的患者均患有转移性疾病，并至少有一处可测量的靶病变。他们的ECOG表现状态在0至2之间，且肿瘤组织中记录了ALK重排。此外，有无症状CNS转移的患者也被纳入研究范围。

治疗效果简述：
在先前已经接受过一种或多种ALK激酶抑制剂治疗的患者中，LORBRENA展现出了显著的疗效。尽管具体的总有效率（ORR）和颅内ORR数据尚未公布，但这项研究已经证实了LORBRENA在难治性ALK阳性NSCLC患者中的有效性。

贮藏：

储存温度:20oC至25°c(68°f至77°f)；允许在15oC至30°c(59°f至86oF)范围内波动。

洛拉替尼适用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者，根据FDA批准的检测，这些患者的肿瘤呈间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。

同时使用强效CYP3A诱导剂会有严重肝毒性的风险

中枢神经系统影响

高脂血症

房室传导阻滞

间质性肺病/肺炎

高血压

高血糖

洛拉替尼的推荐剂量为100 mg，口服，每日一次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

整片吞下。请勿咀嚼、压碎或分裂药片。如果药片破损、裂开或以其他方式不完整，请勿摄入。

每天在同一时间服用洛拉替尼。如果漏服了一剂药物，则补服，除非下一剂药物应在4小时内补服。请勿同时服用2剂药物来弥补错过的剂量。

如果在洛拉替尼治疗后出现呕吐，则不要服用额外剂量，而是继续服用下一预定剂量。

不良反应剂量调整

建议的剂量减少量为:

首次剂量减少:洛拉替尼 75 mg口服，每日一次

第二次剂量减少:洛拉替尼 50 mg口服，每日一次

肝毒性风险：

严禁与强效CYP3A诱导剂（如利福平）同时使用，因为可能导致严重肝毒性。

在停用强效CYP3A诱导剂后的3个血浆半衰期内，再开始使用洛拉替尼。

中枢神经系统效应：

洛拉替尼可能导致癫痫发作、精神病性影响及认知、情绪、言语、精神状态和睡眠的变化。

若出现任何中枢神经系统效应，应根据严重程度决定是否停药、恢复相同剂量、减少剂量或永久停用洛拉替尼。

血脂过多：

使用洛拉替尼可能导致血清胆固醇和甘油三酯升高。

应定期监测血清胆固醇和甘油三酯，并根据需要启动或增加降脂药物剂量。

若出现血脂异常，应根据严重程度决定是否停药、恢复相同剂量或减少剂量的洛拉替尼治疗。

房室传导阻滞：

洛拉替尼可能导致PR间期延长和房室阻滞。

在开始治疗前和之后定期监测心电图（ECG）。

对于出现房室传导阻滞的患者，应根据具体情况决定是否停药、恢复相同剂量或减少剂量的洛拉替尼治疗。

间质性肺病/肺炎：

洛拉替尼可能导致间质性肺病（ILD）/肺炎。

若出现ILD/肺炎症状恶化，应立即进行检查并停用洛拉替尼。

对于任何严重程度的治疗相关ILD/肺炎，应永久停用洛拉替尼。

高血压：

使用洛拉替尼可能导致高血压。

在开始治疗前控制血压，并在治疗期间定期监测血压。

若出现高血压，应根据严重程度决定是否停药、恢复低剂量或永久停用洛拉替尼。

高血糖症：

使用洛拉替尼可能导致高血糖。

在开始治疗前评估空腹血糖，并在治疗期间定期监测血糖。

若出现高血糖，应根据严重程度决定是否停药、恢复低剂量或永久停用洛拉替尼。

胚胎-胎仔毒性：

孕妇使用洛拉替尼可能对胎儿造成伤害。

应告知孕妇潜在风险，并建议有生殖潜力的女性在使用洛拉替尼治疗期间和停药后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。

男性患者在使用洛拉替尼治疗期间和停药后3个月内也应使用有效避孕方法。