索托拉西布(Sotorasib)详细说明书

基本信息

通用名称：索托拉西布

商品名称：索拉托西布、Sotoxen

英文名称：Sotorasib

生产厂家：美国安进（Amgen），老挝卢修斯，大熊制药，孟加拉珠峰制药(Everest Pharma)

适应症：

索拉托西布是一种 RAS GTP 酶家族抑制剂，适用于治疗携带 KRAS G12C-突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

规格：

片剂：320 mg、120 mg

用法用量：

推荐剂量：口服960 mg，每日1次。

整片吞服，与或不与食物同服。

不良反应：

最常见的不良反应 (≥20%) 为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。最常见的实验室检查异常 (≥25%) 为淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高和钠降低。

禁忌症：

无

注意事项：

肝脏毒性

索拉托西布 可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。其中在 CodeBreaK 100 研究中接受 索拉托西布 治疗的357例患者 ，分别有1.7%（所有等级）和1.4%（3级）发生肝毒性。共有18%接受 索拉托西布 治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高；6%为3级，0.6%为4级。至首次发生 ALT/AST 升高的中位时间为9周（范围：0.3-42周）。7%的患者发生导致给药中断或剂量降低的 ALT/AST 升高。2.0%的患者因 ALT/AST 升高而停用索拉托西布。除中断给药或降低剂量外，5%的患者接受皮质类固醇治疗肝毒性。

在 索拉托西布 开始前、治疗的前3个月每3周一次、然后每一次或根据临床指征监测肝功能检查（ALT、AST和总胆红素），在发生转氨酶和/或胆红素升高的患者中更频繁地进行检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减量或永久停用 索拉托西布 



间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎

索拉托西布 可引起致死性 ILD/肺炎。在 CodeBreaK 100 研究中接受 索拉托西布 治疗的357例患者中，0.8%的患者发生 ILD/非感染性肺炎，所有病例在发病时均为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为2周（范围：2-18周）。0.6%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用索拉托西布。监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似 ILD/非感染性肺炎患者立即停用索拉托西布，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用 索拉托西布 。

药物相互作用：

· 和 H2 受体拮抗剂同时给药。如果无法避免使用降酸剂，则在局部抗酸剂给药前4小时或给药后10小时给予索拉托西布。

· 强效 CYP3A4 诱导剂：避免与强效 CYP3A4 诱导剂同时给药。

· CYP3A4 底物：避免与浓度变化极小可能导致底物治疗失败的 CYP3A4 底物同时给药。如果无法避免同时给药，则根据其处方信息调整底物剂量。

· P-gp 底物：避免与 P-gp 底物同时给药，因为最低浓度变化可能导致严重毒性。如果无法避免联合用药，则根据其处方信息减少底物剂量。

特殊人群用药：

妊娠

风险总结

尚无 索拉托西布 用于妊娠女性的可用数据。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育研究中，在暴露量高达 960 mg 临床剂量下人体暴露量的4.6倍时，经口给予 sotorasib 未导致不良发育影响或胚胎致死。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物数据

在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠每日一次经口给予sotorasib，在 540 mg/kg 剂量水平下产生母体毒性（基于临床剂量 960 mg 下的曲线下面积 (AUC)，约为人体暴露量的4.6倍）。剂量高达 540 mg/kg 时，Sotorasib未对发育产生不良影响，也未影响胚胎-胎仔存活率。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予 sotorasib 导致胎仔体重降低和胎仔掌骨骨化数量减少



在 100 mg/kg 剂量水平（基于临床剂量 960 mg 下的AUC，约为人体暴露量的2.6倍），这与母体毒性相关，包括给药期间体重增加和摄食量减少。剂量高达 100 mg/kg 时，Sotorasib未对发育产生不良影响，也未影响胚胎-胎仔存活率。

哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中存在 sotorasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 索拉托西布 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

儿童用药

尚未确定 索拉托西布 在儿科患者中的安全性和有效性。

老年患者用药

在 CodeBreaK 100 中接受 索拉托西布 960 mg 每日一次口服给药的357例任何肿瘤类型患者中，46%为65岁及以上，10%为75岁及以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

临床药理学
作用机制

Sotorasib 是一种 KRAS G12C 抑制剂，是 RAS GTP 酶 KRAS 的一种肿瘤限制性突变致癌形式。Sotorasib与 KRAS G12C 独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，使蛋白处于非活性状态，从而阻止下游信号传导，而不影响野生型KRAS。Sotorasib仅在 KRAS G12C 肿瘤细胞系中阻断 KRAS 信号传导，抑制细胞生长并促进细胞凋亡。Sotorasib在体外和体内抑制KRAS G12C，检测到的脱靶活性极低。在小鼠肿瘤异种移植模型中，sotorasib治疗导致肿瘤消退和生存期延长，并且在 KRAS G12C 模型中与抗肿瘤免疫相关。

药效学

尚不清楚 Sotorasib 暴露-反应关系和药效学反应的时间过程。心脏电生理学

在获批的推荐剂量下，索拉托西布不会导致 QTc 间期大幅平均延长 (> 20 ms)。

药代动力学

已在健康受试者和以下患者中描述了 sotorasib 的药代动力学特征

KRAS G12C 突变实体瘤，包括NSCLC。在 180 mg 至960 mg（批准推荐剂量的0.19至1倍）每日一次的剂量范围内，Sotorasib显示非线性、时间依赖性药代动力学，稳态时各剂量的全身暴露量（即 AUC0-24 h 和Cmax）相似。空腹条件下，薄膜包衣片和预先分散在水中的薄膜包衣片之间的 Sotorasib 全身暴露相当。Sotorasib血药浓度在22天内达到稳态。索拉托西布重复给药后未观察到蓄积，平均蓄积比为0.56（变异系数(CV) : 59%）.

吸收

至 sotorasib 血浆峰浓度的中位时间为1小时。

食物的影响

患者伴高脂肪、高热量餐（含约800-1000卡路里，蛋白质碳水化合物和脂肪分别为150、250和500-600卡路里）服用 960 mg 索拉托西布 后，与空腹状态下给药相比，sotorasib AUC0-24 h增加25%。

分布

稳态 sotorasib 平均分布容积 (Vd) 为211 L(CV：135%)。体外，sotorasib的血浆蛋白结合率为89%。

消除

sotorasib 的平均终末消除半衰期为5小时（标准差 (SD)：2）。在 960 mg 索拉托西布 每日一次时，sotorasib稳态表观清除率为26.2 L/h(CV：76%)。

代谢

sotorasib 的主要代谢途径为非酶结合和与 CYP3A 的氧代谢。

排泄

放射性标记的 sotorasib 单次给药后，粪便中回收了74%的剂量（53%为原型药），尿液中回收了6%（1%为原型药）。

特殊人群

基于年龄，未观察到 sotorasib 的药代动力学存在具有临床意义的差异（28至86岁）、性别、人种（白人、黑人和亚裔）、体重 (36.8-157.9 kg)、治疗线数、ECOG PS(0，1)、轻度和中度肾损害 (eGFR：≥30 mL/min/1.73m 2) 或轻度肝损害（AST或

ALT < 2.5×ULN或总胆红素 < 1.5×ULN）。尚未研究重度肾损害或中度至重度肝损害对 sotorasib 药代动力学的影响。

临床研究

CodeBreaK 100是一项针对局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单组、开放标签、多中心试验。该试验要求患者必须在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现疾病进展，且体能状态良好（ECOG PS 0或1），并至少有一个可测量的病灶。

在试验中，患者通过中心实验室使用特定试剂盒在肿瘤组织样本中鉴别KRAS G12C突变。共有126例患者入组，其中2例因无放射学可测量病灶而被排除在疗效分析之外。在剩余的124例证实携带KRAS G12C突变的患者中，大部分（70%）的血浆样本也检测到了该突变。

这些患者接受索拉托西布（索托拉西布）960mg每日一次的治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结局指标为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲态独立中心审查（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估。

研究人群的基线特征显示，患者多为中老年人，女性占一半，白人占大多数，且大部分患者体能状态为1，疾病分期为IV期，且多数为非鳞状组织学类型。所有患者均接受过至少1线转移性NSCLC全身治疗，且大部分患者同时接受过铂类药物化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。

疗效结果显示，索拉托西布在KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出显著的疗效，客观缓解率为36%（95%置信区间为28%至45%），其中完全缓解率为2%，部分缓解率为35%。中位缓解持续时间为10.0个月，且58%的患者的缓解持续时间超过6个月。这些结果证实了索拉托西布在特定患者群体中的疗效和潜在的临床价值。

贮藏

常要求在2°C至8°C的冷藏

索拉托西布是一种 RAS GTP 酶家族抑制剂，适用于治疗携带 KRAS G12C-突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

最常见的不良反应 (≥20%) 为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。最常见的实验室检查异常 (≥25%) 为淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高和钠降低。

推荐剂量：口服960 mg，每日1次。

整片吞服，与或不与食物同服。

肝脏毒性

索拉托西布 可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。其中在 CodeBreaK 100 研究中接受 索拉托西布 治疗的357例患者 ，分别有1.7%（所有等级）和1.4%（3级）发生肝毒性。共有18%接受 索拉托西布 治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高；6%为3级，0.6%为4级。至首次发生 ALT/AST 升高的中位时间为9周（范围：0.3-42周）。7%的患者发生导致给药中断或剂量降低的 ALT/AST 升高。2.0%的患者因 ALT/AST 升高而停用索拉托西布。除中断给药或降低剂量外，5%的患者接受皮质类固醇治疗肝毒性。

在 索拉托西布 开始前、治疗的前3个月每3周一次、然后每一次或根据临床指征监测肝功能检查（ALT、AST和总胆红素），在发生转氨酶和/或胆红素升高的患者中更频繁地进行检查。根据不良反应的严重程度，暂停、减量或永久停用 索拉托西布 



间质性肺病 (ILD)/非感染性肺炎

索拉托西布 可引起致死性 ILD/肺炎。在 CodeBreaK 100 研究中接受 索拉托西布 治疗的357例患者中，0.8%的患者发生 ILD/非感染性肺炎，所有病例在发病时均为3级或4级，1例病例为致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次发作的中位时间为2周（范围：2-18周）。0.6%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用索拉托西布。监测患者是否出现提示 ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。疑似 ILD/非感染性肺炎患者立即停用索拉托西布，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停用 索拉托西布 。