塞普替尼（Retevmo）详细信息
【基本信息】
·通用名称：塞普替尼
·商品名称：Retevmo
·英文名称：Selpercatinib
·规格：胶囊：40mg、80mg；片剂：40mg、80mg、120mg、160mg。
·性状：一种白色至浅黄色粉末
·成分：活性成分：塞普替尼
     非活性成分：胶囊：胶体二氧化硅和微晶纤维素；
             片剂：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素和富马酸硬脂酸钠。
·储存条件：储存在20°C至25°C，允许在15°C至30°C之间波动。
·有效期：36个月

【适应症】
1.RET融合阳性非小细胞肺癌：适用于治疗转染过程中重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2. RET突变甲状腺髓样癌：适用于治疗 2 岁及以上患有RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的成人和儿童患者。
3.RET融合阳性甲状腺癌：适用于治疗2岁及以上患有RET基因融合的晚期或转移性甲状腺癌的成人和儿童患者，需要全身治疗并且放射性碘难治性患者（如果放射性碘合适）。
4.其他RET融合阳性实体瘤：适用于治疗 2 岁及以上患有局部晚期或转移性实体瘤且RET基因融合的成人和儿童患者，这些患者在既往全身治疗期间或之后进展，或没有令人满意的替代治疗选择。

【用法用量】
1. 患者选择：适用于具有 RET基因融合（如NSCLC、甲状腺癌等）或 RET基因突变（如MTC）的患者。
2. 给药说明：可与食物一起或单独服用，但避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。
胶囊和片剂：将药物整个吞服，不可压碎或咀嚼。
3.推荐剂量：
· 成人和青少年（12 岁及以上）：体重小于 50 公斤，120mg，每日两次；体重≥50kg，160mg，每日两次。
· 2 岁至 12 岁儿童：按体表面积调整，0.33 - 0.65 m²，40mg，每日 3 次；0.66 - 1.08 m²，80mg，每日两次；1.09 - 1.52 m²，120mg，每日两次；≥1.53 m²，160mg，每日两次。不可用于体表面积小于 0.33 m²的儿童。
4. 剂量调整
· 错过剂量：若距离下一剂量超过6小时，可服用错过剂量，否则不服用。
· 呕吐后：不要补服，继续下一剂。
5. 同时使用减酸剂的剂量调整
避免与PPI、H2受体拮抗剂或局部抗酸剂同服。如无法避免，请按照以下方式服用：
· 与PPI同服：与食物一起服用塞普替尼。
· 与H2受体拮抗剂同服：在给药前2小时或给药后10小时服用塞普替尼。
· 与局部抗酸剂同服：在给药前2小时或给药后2小时服用塞普替尼。
6.不良反应的剂量调整：不同当前剂量按相应规则减少剂量，最多三次，三次后永久停止。如 40mg 每日 3 次，第一次减为 40mg 每日两次，第二次减为 40mg 每日一次，第三次后永久停止。
7.特定不良反应的剂量调整：
· 肝毒性：3 级或 4 级，停药，监测 AST/ALT，恢复后减量重新开始。
· 间质性肺病/肺炎：2 级及以上，停药并根据情况减量，严重者停药。
· 高血压：3 级控制后可减量恢复，4 级停药。
· QT 间期延长：3 级或 4 级，暂停药物，恢复正常后减量恢复或停药。
· 出血事件：3 级或 4 级，停药，恢复后根据情况调整剂量。
· 超敏反应：所有级别，停药，用皮质类固醇治疗，根据反应逐步恢复并减量。
· 甲状腺功能减退症：3 级或 4 级，停药，恢复后根据严重程度调整剂量。
8.强效或中度 CYP3A 抑制剂同时使用的剂量调整：不同当前塞普替尼剂量，使用中度或强效 CYP3A 抑制剂时，按相应规则减少剂量。如当前剂量 40mg 每日 3 次，中度或强效 CYP3A 抑制剂下均为 40mg 每日一次。
9.严重肝功能损害的剂量调整：不同当前剂量，推荐剂量相应减少。如当前剂量 40mg 每日 3 次，推荐剂量为 40mg 每日 2 次。

【不良反应】
1.常见不良反应（≥25%）：
成人/青少年（LIBRETTO-001）：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心、头痛。
儿科患者（LIBRETTO-121）：肌肉骨骼疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、冠状病毒感染、腹痛、疲劳、发热、出血。
RET融合阳性NSCLC（LIBRETTO-431）：高血压、腹泻、水肿、口干、皮疹、疲劳、腹痛、肌肉骨骼痛。
RET突变甲状腺髓样癌（LIBRETTO-531）：高血压、水肿、口干、疲劳、腹泻。
2.实验室异常（≥20%）：
成人/青少年（LIBRETTO-001）：淋巴细胞减少、ALT升高、AST升高、钠减少、钙减少。
儿科患者（LIBRETTO-121）：钙减少、ALT升高、碱性磷酸酶升高、AST升高、血红蛋白降低。
RET融合阳性NSCLC（LIBRETTO-431）：ALT升高、AST升高、淋巴细胞减少。
RET突变甲状腺髓样癌（LIBRETTO-531）：钙减少、ALT升高、中性粒细胞减少、ALP升高、血肌酐升高。
3.特别注意的临床反应：
·在儿童和青少年患者中，常见的不良反应有肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、呕吐等，且实验室异常多见于钙减少和中性粒细胞减少。
·在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高血压、腹泻、水肿、皮疹、疲劳等也较为常见。

【禁忌】
• 没有。

【注意事项】
1.肝毒性：在开始塞普替尼之前监测 ALT 和 AST，前 3 个月每 2 周监测一次，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 RETEVMO。
2.间质性肺病 （ILD）/肺炎：监测新发或恶化的肺部症状。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用塞普替尼。
3.高血压：不要对未控制的高血压患者启动塞普替尼。在开始塞普替尼之前优化血压（BP）。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并按照临床指征监测。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用塞普替尼。
4.QT 间期延长：监测有发生 QTc 间期显著风险的患者。在基线和治疗期间定期评估QT间期、电解质和TSH。当塞普替尼与强中度 CYP3A 抑制剂或已知会延长 QTc 间期的药物同时给药时，更频繁地监测QT间期。根据严重程度停止和减少剂量或永久停用塞普替尼。
5.出血事件：对于严重或危及生命的出血患者，永久停用塞普替尼。
6.过敏症：停止塞普替尼并开始皮质类固醇。消退后，以减量恢复，每周增加 1 个剂量水平，直至达到超敏反应发作前服用的剂量。继续类固醇直至患者达到目标剂量，然后逐渐减量。
7.肿瘤溶解综合征：密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行治疗。
8.伤口愈合受损的风险：择期手术前至少 7 天停止服用塞普替尼。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复塞普替尼 的安全性尚未确定。
9.甲状腺功能减退症：使用塞普替尼治疗前和治疗期间定期监测甲状腺功能。直到临床稳定或根据严重程度永久停药。
10.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性可能对胎儿构成的风险，并使用有效的避孕措施。
11.儿科患者股骨头骨骺滑脱/股骨上骨骺滑脱（SCFE/SUFE）：监测患者是否有提示 SCFE/SUFE的症状，并根据医学和手术适当进行治疗

【特殊人群用药】
1.孕妇：可能对胎儿造成伤害，需告知潜在风险。
2.哺乳期妇女：建议治疗期间及停药后1周内避免母乳喂养。
3.具有生殖潜力的女性和男性：需采取有效避孕措施，并可能影响生育能力。
4.儿科患者：在2岁及以上患者中有效，但需监测骨骼发育情况。
5.老年患者：安全性和有效性与年轻患者相当。
6.肾功能和肝功能损害患者：根据损害程度调整剂量，并密切监测不良反应。

【药物相互作用】
1.减酸剂：避免共同给药。如果无法避免共同给药，应将塞普替尼与食物一起服用（与PPI一起）或改变其给药时间（与H2受体拮抗剂或局部作用抗酸剂一起）。
2.强和中度 CYP3A 抑制剂：避免共同给药。如果无法避免共同给药，则减少 RETEVMO 剂量。
3.强和中度 CYP3A 诱导剂：避免共同给药。
4.CYP2C8 和 CYP3A 底物：避免共同给药。如果无法避免共同给药，请按照其产品标签中的建议修改底物剂量。
5.某些 P-gp 和 BCRP 底物：避免共同给药。如果无法避免共同给药，请按照其产品标签中的建议修改底物剂量。

【临床数据】
一、RET 融合阳性非小细胞肺癌
1. LIBRETTO - 001研究
既往铂类化疗患者：247 例患者，中位年龄 61 岁，多数为女性和亚裔。确认总体缓解率（ORR）为 61%，中位缓解持续时间（DOR）为 28.6 个月，颅内病变有反应者比例高，部分患者颅内 DOR≥12 个月。
初治患者：69 例患者，中位年龄 63 岁，女性居多。ORR 达 84%，中位 DOR 为 20.2 个月，部分有可测量中枢神经系统（CNS）转移患者颅内病变有反应且部分患者颅内 DOR≥12 个月。
2.LIBRETTO - 431 研究：随机对照试验，261 例患者随机接受塞普替尼或铂类和培美曲塞化疗联合或不联合帕博利珠单抗。RETEVMO 组无进展生存期（PFS）显著优于化疗组，ORR 更高，两组总生存期（OS）数据尚不成熟且可能受进展后治疗不平衡影响。
二、RET 突变甲状腺髓样癌
1. LIBRETTO - 001 研究
既往卡博替尼或凡德他尼治疗患者：55 例患者，中位年龄 57 岁，多为男性和白人。ORR 为 76%，中位 DOR 达 45.3 个月。
未接受卡博替尼和凡德他尼治疗患者：88 例患者，中位年龄 58 岁，男性为主。ORR 为 81%，中位 DOR 未达到。
2. LIBRETTO - 531 研究：随机研究，对比塞普替尼与卡博替尼或凡德他尼，塞普替尼组 PFS 显著优于对照组，ORR 更高，患者报告塞普替尼总体副作用影响小，因不良反应停药率低，中位治疗时间长。
3. LIBRETTO - 121 研究：14 例儿科和年轻成人患者，中位年龄 14 岁，男性居多。ORR 为 43%，部分患者 DOR≥12 个月和≥18 个月。
三、RET 融合阳性甲状腺癌
1. LIBRETTO - 001 研究：65 例患者分既往治疗和初治队列。既往治疗患者 41 例，ORR 为 85%，中位 DOR 为 26.7 个月；初治患者 24 例，ORR 达 96% ，不同组织学类型患者均有反应。
2. LIBRETTO - 121 研究：10 例儿科和年轻成人患者，中位年龄 13.5 岁，男性居多。ORR 为 60%，部分患者 DOR≥12 个月和≥18 个月。
四、其他 RET 融合阳性实体瘤
1. LIBRETTO - 001 研究：41 例患者，中位年龄 50 岁，多为女性和白人，常见癌症为胰腺癌、结直肠癌等。ORR 为 44%，中位 DOR 为 24.5 个月，不同肿瘤类型有不同反应。
2. LIBRETTO - 121 研究：在 1 例局部晚期难治性 RET 融合阳性恶性周围神经鞘瘤患者中评估，同时在 RET 融合阳性甲状腺癌患者中观察到反应。

【药代动力学】
1.吸收：中位达峰时间 tmax 为 2 小时，健康受试者中胶囊平均绝对生物利用度 73%（60% - 82%）。
2.食物影响：健康受试者服用高脂肪餐前后，胶囊和片剂的塞普替尼的AUC或 Cmax无临床显著差异。
3.分布：表观分布容积 203L，蛋白质结合率 96% 且与浓度无关，血液与血浆浓度比 0.7。
4.消除：患者表观清除率 6L/h，健康受试者口服半衰期 32 小时。
5.代谢：主要由 CYP3A4 代谢，健康受试者口服单次放射性标记 160mg 剂量后，血浆中 86% 放射性药物成分是未改变的塞普替尼。
6.排泄：健康受试者口服单次放射性标记 160mg 剂量后，69% 剂量从粪便排出（14% 不变），24% 从尿液排出（12% 不变）。
7.特定人群：
体重增加时，塞普替尼的表观分布容积和清除率也随之增加。
年龄、性别或轻度至重度肾功能损害对塞普替尼的药代动力学无显著影响。
儿科患者的暴露量与成年患者相当。
肝功能损害患者（轻度、中度、重度）的AUC较肝功能正常患者有所增加，分别为1.1倍、1.3倍和1.8倍。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

1.RET融合阳性非小细胞肺癌：适用于治疗转染过程中重排（RET）基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
2. RET突变甲状腺髓样癌：适用于治疗 2 岁及以上患有RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的成人和儿童患者。
3.RET融合阳性甲状腺癌：适用于治疗2岁及以上患有RET基因融合的晚期或转移性甲状腺癌的成人和儿童患者，需要全身治疗并且放射性碘难治性患者（如果放射性碘合适）。
4.其他RET融合阳性实体瘤：适用于治疗 2 岁及以上患有局部晚期或转移性实体瘤且RET基因融合的成人和儿童患者，这些患者在既往全身治疗期间或之后进展，或没有令人满意的替代治疗选择。

1.常见不良反应（≥25%）：
成人/青少年（LIBRETTO-001）：水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心、头痛。
儿科患者（LIBRETTO-121）：肌肉骨骼疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、冠状病毒感染、腹痛、疲劳、发热、出血。
RET融合阳性NSCLC（LIBRETTO-431）：高血压、腹泻、水肿、口干、皮疹、疲劳、腹痛、肌肉骨骼痛。
RET突变甲状腺髓样癌（LIBRETTO-531）：高血压、水肿、口干、疲劳、腹泻。
2.实验室异常（≥20%）：
成人/青少年（LIBRETTO-001）：淋巴细胞减少、ALT升高、AST升高、钠减少、钙减少。
儿科患者（LIBRETTO-121）：钙减少、ALT升高、碱性磷酸酶升高、AST升高、血红蛋白降低。
RET融合阳性NSCLC（LIBRETTO-431）：ALT升高、AST升高、淋巴细胞减少。
RET突变甲状腺髓样癌（LIBRETTO-531）：钙减少、ALT升高、中性粒细胞减少、ALP升高、血肌酐升高。
3.特别注意的临床反应：
·在儿童和青少年患者中，常见的不良反应有肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、呕吐等，且实验室异常多见于钙减少和中性粒细胞减少。
·在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，高血压、腹泻、水肿、皮疹、疲劳等也较为常见。

1. 患者选择：适用于具有 RET基因融合（如NSCLC、甲状腺癌等）或 RET基因突变（如MTC）的患者。
2. 给药说明：可与食物一起或单独服用，但避免与质子泵抑制剂（PPI）同服。
胶囊和片剂：将药物整个吞服，不可压碎或咀嚼。
3.推荐剂量：
· 成人和青少年（12 岁及以上）：体重小于 50 公斤，120mg，每日两次；体重≥50kg，160mg，每日两次。
· 2 岁至 12 岁儿童：按体表面积调整，0.33 - 0.65 m²，40mg，每日 3 次；0.66 - 1.08 m²，80mg，每日两次；1.09 - 1.52 m²，120mg，每日两次；≥1.53 m²，160mg，每日两次。不可用于体表面积小于 0.33 m²的儿童。
4. 剂量调整
· 错过剂量：若距离下一剂量超过6小时，可服用错过剂量，否则不服用。
· 呕吐后：不要补服，继续下一剂。
5. 同时使用减酸剂的剂量调整
避免与PPI、H2受体拮抗剂或局部抗酸剂同服。如无法避免，请按照以下方式服用：
· 与PPI同服：与食物一起服用塞普替尼。
· 与H2受体拮抗剂同服：在给药前2小时或给药后10小时服用塞普替尼。
· 与局部抗酸剂同服：在给药前2小时或给药后2小时服用塞普替尼。
6.不良反应的剂量调整：不同当前剂量按相应规则减少剂量，最多三次，三次后永久停止。如 40mg 每日 3 次，第一次减为 40mg 每日两次，第二次减为 40mg 每日一次，第三次后永久停止。
7.特定不良反应的剂量调整：
· 肝毒性：3 级或 4 级，停药，监测 AST/ALT，恢复后减量重新开始。
· 间质性肺病/肺炎：2 级及以上，停药并根据情况减量，严重者停药。
· 高血压：3 级控制后可减量恢复，4 级停药。
· QT 间期延长：3 级或 4 级，暂停药物，恢复正常后减量恢复或停药。
· 出血事件：3 级或 4 级，停药，恢复后根据情况调整剂量。
· 超敏反应：所有级别，停药，用皮质类固醇治疗，根据反应逐步恢复并减量。
· 甲状腺功能减退症：3 级或 4 级，停药，恢复后根据严重程度调整剂量。
8.强效或中度 CYP3A 抑制剂同时使用的剂量调整：不同当前塞普替尼剂量，使用中度或强效 CYP3A 抑制剂时，按相应规则减少剂量。如当前剂量 40mg 每日 3 次，中度或强效 CYP3A 抑制剂下均为 40mg 每日一次。
9.严重肝功能损害的剂量调整：不同当前剂量，推荐剂量相应减少。如当前剂量 40mg 每日 3 次，推荐剂量为 40mg 每日 2 次。

1.肝毒性：在开始塞普替尼之前监测 ALT 和 AST，前 3 个月每 2 周监测一次，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 RETEVMO。
2.间质性肺病 （ILD）/肺炎：监测新发或恶化的肺部症状。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用塞普替尼。
3.高血压：不要对未控制的高血压患者启动塞普替尼。在开始塞普替尼之前优化血压（BP）。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并按照临床指征监测。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用塞普替尼。
4.QT 间期延长：监测有发生 QTc 间期显著风险的患者。在基线和治疗期间定期评估QT间期、电解质和TSH。当塞普替尼与强中度 CYP3A 抑制剂或已知会延长 QTc 间期的药物同时给药时，更频繁地监测QT间期。根据严重程度停止和减少剂量或永久停用塞普替尼。
5.出血事件：对于严重或危及生命的出血患者，永久停用塞普替尼。
6.过敏症：停止塞普替尼并开始皮质类固醇。消退后，以减量恢复，每周增加 1 个剂量水平，直至达到超敏反应发作前服用的剂量。继续类固醇直至患者达到目标剂量，然后逐渐减量。
7.肿瘤溶解综合征：密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行治疗。
8.伤口愈合受损的风险：择期手术前至少 7 天停止服用塞普替尼。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复塞普替尼 的安全性尚未确定。
9.甲状腺功能减退症：使用塞普替尼治疗前和治疗期间定期监测甲状腺功能。直到临床稳定或根据严重程度永久停药。
10.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性可能对胎儿构成的风险，并使用有效的避孕措施。
11.儿科患者股骨头骨骺滑脱/股骨上骨骺滑脱（SCFE/SUFE）：监测患者是否有提示 SCFE/SUFE的症状，并根据医学和手术适当进行治疗。