多塔利单抗（Jemperli）详细信息
【基本信息】
·通用名称：多塔利单抗
·商品名称：Jemperli
·英文名称：Dostarlimab
·规格：500 mg/10 ml
·性状：本品为透明至微乳白色、无色至黄色溶液。
·成分：主要成分：dostarlimab-gxly
非活性成分：柠檬酸一水合物、L-盐酸精氨酸、聚山梨醇酯 80、氯化钠、柠檬酸三钠二水合物和注射用水。
·储存条件：将样品瓶存放在 2°C 至 8°C（36°F 至 46°F）的冷藏纸箱中，以避光。请勿冷冻或摇晃。
·有效期：24个月

【适应症】
· 子宫内膜癌：适用于治疗既往接受过含铂类化疗的dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。
· 错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）的晚期或复发性实体瘤:如结直肠癌、非小细胞肺癌等。
 
【用法用量】
一、患者选择
· Jemperli主要用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的复发性或晚期子宫内膜癌（EC）和实体瘤患者。在选择患者时，需基于肿瘤标本中dMMR的存在情况进行确定。
二、推荐剂量
1.联合疗法：
· 成人原发性晚期或复发性EC：每3周静脉输注500 mg，共6个周期，联合卡铂和紫杉醇。之后每6周静脉输注1,000 mg，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达3年。
· 给药顺序：在卡铂和紫杉醇之前先给药 Jemperli。
2.单药疗法：
· 成人dMMR复发性或晚期EC：每3周静脉输注500 mg，共4个周期，随后每6周静脉输注1,000 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
· dMMR复发性或晚期实体瘤：同上。
三、剂量调整
免疫介导性反应
· 肺炎：2级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；3级/4级/复发性2级永久停用。
· 结肠炎：2级/3级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；4级永久停用。
· 肝炎（无肿瘤累及肝脏）：AST/ALT升高至ULN的3 - 8倍或总胆红素升高至ULN的1.5 - 3倍，暂停使用，肝功能恢复后考虑恢复；AST/ALT升高至ULN的8倍以上或总胆红素升高至ULN的3倍以上，永久停用。
· 肝炎（伴有肿瘤累及肝脏）：基线AST/ALT升高且进一步显著升高，根据情况暂停或永久停用。
· 内分泌病：2级/3级/4级根据严重程度暂停，直至临床稳定或永久停用。
· 肾炎（伴有肾功能障碍）：2级/3级血肌酐升高，暂停使用，肾功能恢复后考虑恢复；4级血肌酐升高，永久停用。
· 剥脱性皮肤疾病：疑似SJS、TEN、DRESS，暂停使用，确诊后永久停用。
· 心肌炎：2级/3级/4级永久停用。
· 神经系统毒性：2级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；3级/4级永久停用。
· 输注相关反应：1级/2级中断或减慢输注速度，观察症状是否缓解；3级/4级永久停用。
四、制备和给药
· 静脉输注制备：目视检查溶液有无颗粒物和变色；用聚丙烯注射器抽取并稀释到静脉输液袋，使最终浓度2 - 10mg/mL（最多250mL），轻轻倒置混合，勿摇晃。
· 输注溶液储存：制备前存放在原包装盒内避光；制备好的剂量室温下存放不超过6小时，冷藏（2°C至8°C）存放不超过24小时。
· 给药：用特定管路、接头和过滤器，30分钟内静脉给药；不得静脉推注或团注，勿通过同一输注管路同时给药其他药物。
· 注意：使用Jemperli时需密切监测患者反应，按情况调整剂量和处理不良反应，遵循医生指导和处方信息。

【不良反应】
1. 严重与致命不良反应发生率
· 原发性晚期或复发性子宫内膜癌（JEMPERLI联合卡铂和紫杉醇）：严重不良反应发生率39%，致命不良反应发生率1.2%。
· 错配修复缺陷复发性或晚期子宫内膜癌（JEMPERLI单药）：严重不良反应发生率38%，致命不良反应发生率0.7%。
· 错配修复缺陷复发性或晚期实体瘤（JEMPERLI单药）：严重不良反应发生率34%，1名患者发生致命不良反应（占比未明确）。
2. 因不良反应永久停药情况（≥1%）
· 联合疗法：斑丘疹（1.2%），ALT、AST、腹泻、胰腺炎、疲劳、肺炎、关节痛（均0.8%）。
· 子宫内膜癌单药：转氨酶升高、脓毒症、支气管炎、肺炎、皮疹、瘙痒、胰腺炎、脑炎、肾炎。
· 实体瘤单药：ALT升高（1.1%）。
3. 因不良反应中断用药情况（≥1%）
· 联合疗法：贫血、血小板减少症、周围神经病变。
· 子宫内膜癌单药：贫血、腹泻、虚弱、结肠炎、脓毒症、肺炎。
· 实体瘤单药：贫血、肺炎、腹泻、肾上腺功能不全、ALT、AST升高。
4. 最常见不良反应（≥20%）
· 联合疗法：血红蛋白降低、肌酐升高、周围神经病变、白细胞计数降低等。
· 子宫内膜癌单药：疲劳/虚弱、贫血、恶心、腹泻等。
· 实体瘤单药：疲劳/虚弱、贫血、腹泻、恶心。
5. 少见不良反应（＜20%且≥10%）
· 联合疗法：内分泌系统疾病（如甲状腺功能减退症）、眼器官疾病（如角膜炎）等。
· 子宫内膜癌单药：发热、瘙痒、食欲下降等。
· 实体瘤单药：发热、呕吐、便秘等。
6. 罕见不良反应（＜10%）
· 子宫内膜癌单药：内分泌系统疾病（如甲状腺功能亢进症）、眼器官疾病（如虹膜睫状体炎）等。
· 实体瘤单药：内分泌系统疾病（如垂体炎）、眼器官疾病（如葡萄膜炎）等。
7. 实验室异常（≥20%）
· 联合疗法
血液学：血红蛋白、白细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞减少。
生化：肌酐、葡萄糖、AST、ALT升高，白蛋白、碱性磷酸酶、淀粉酶减少。
电解质：镁、钾、钠、磷酸盐减少。
· 子宫内膜癌单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钙升高。
· 实体瘤单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、肌酐、总胆红素升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钾、钙、镁升高或减少。
8. 严重或恶化的实验室异常（≥1%）
· 联合疗法
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少。
· 子宫内膜癌单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钙升高。
· 实体瘤单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、肌酐、总胆红素升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钾、钙、镁升高或减少。

【禁忌】
· 无

【注意事项】
一、严重和致命的免疫介导性反应
Jemperli可引起多种可能严重或致命的免疫介导性反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病（如肾上腺功能不全、垂体炎、甲状腺疾病）、1型糖尿病、肾炎及皮肤不良反应等。这些反应可发生在任何器官系统或组织，且可能在使用Jemperli治疗期间或之后出现。早期识别和管理这些反应至关重要。一旦怀疑存在免疫介导性反应，应立即进行检查，并根据严重程度暂停或永久停用Jemperli，同时给予全身皮质类固醇治疗。
· 监测和管理：在治疗期间和治疗后，需要密切监测任何新的或恶化的症状，如咳嗽、呼吸短促、腹泻、腹痛、黄疸、皮肤变化等。如果出现这些症状，应立即联系医疗保健提供者。
· 皮质类固醇治疗：对于严重的免疫介导性反应，可能需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行治疗。
· 暂停或停用：根据反应的严重程度，可能需要暂停或永久停用Jemperli。
二、输注相关反应
使用Jemperli时，可能发生严重或危及生命的输注相关反应。应密切监测患者体征和症状，并根据反应严重程度中断、减慢输注速度或永久停用Jemperli。
三、同种异体HSCT并发症
在接受Jemperli治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植的患者，可能发生严重并发症，如超急性移植物抗宿主病、急性GVHD、慢性GVHD等。应密切跟踪患者是否存在这些并发症的证据，并权衡在同种异体HSCT前后使用Jemperli的利弊。
四、胚胎-胎儿毒性
Jemperli可导致胎儿伤害，妊娠女性应避免使用。有生育能力的女性在治疗期间及停药后4个月内应采取有效避孕措施。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 妊娠：告知女性患者胎儿潜在风险，并在治疗前确认妊娠状态。· 孕妇：应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。妊娠期间避免使用Jemperli。
· 哺乳：由于潜在的风险，建议在Jemperli治疗期间以及末次给药后4个月内，女性避免哺乳。
· 有生育能力的女性和男性：在开始使用Jemperli之前，有生育能力的女性需进行妊娠试验，并在治疗期间及最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。
二、儿童
· 在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
三、老年人
· 老年患者使用Jemperli时无需调整剂量，但需密切监测。

【药物相互作用】
Dostarlimab 与卡铂和紫杉醇联合使用时的暴露量与单药暴露量相当，无证据表明复发性或晚期 EC 患者的 dostarlimab-gxly 清除率会随时间发生临床相关变化。

【临床数据】
一、子宫内膜癌（EC）
1.RUBY试验：
· 研究了Jemperli联合卡铂和紫杉醇对比安慰剂联合卡铂和紫杉醇治疗原发性晚期或复发性EC的效果。
· 纳入494名患者，分为dMMR/MSI-H和总体人群。
· 主要疗效结局为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
· 结果显示，Jemperli联合治疗组在OS和PFS方面均有显著改善，尤其在dMMR/MSI-H人群中效果更佳。
2.GARNET试验：
· 评估了Jemperli作为单一药物治疗dMMR复发性或晚期EC的疗效。
· 纳入141名患者，既往接受过含铂方案治疗且疾病进展。
· 主要疗效结局为总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
· 结果显示，ORR为45.4%，DOR中位数未达到，且持续时间长的患者比例高。
二、错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期实体瘤
1.GARNET试验：
· 评估了Jemperli作为单一药物治疗dMMR复发性或晚期实体瘤（包括非EC）的疗效。
· 纳入209名患者，既往接受过全身治疗且疾病进展。
· 主要疗效结局为ORR和DOR。
· 结果显示，在dMMR实体瘤患者中，ORR为41.6%，DOR中位数为34.7个月，且在不同肿瘤类型中均观察到缓解。

【药代动力学】
一、剂量与暴露关系
· 在1至10 mg/kg的剂量范围内，dostarlimab-gxly的平均最大血药浓度（Cmax）、药时曲线下面积从0到无穷大（AUC0-inf）和药时曲线下面积从0到给药间隔（AUC0-tau）均随剂量成比例增加。
二、具体剂量下的暴露
· 每3周一次500 mg剂量时，第1周期的平均Cmax为171 mcg/mL，AUC0-tau为35,730 mcg*h/mL。
· 每6周1000 mg剂量时，平均Cmax为309 mcg/mL，AUC0-tau为95,820 mcg*h/mL。
三、分布
·药物在体内的分布容积约为5.8升，这表明药物在体内分布较为广泛。
四、消除
· 药物的平均终末消除半衰期为23.5天，这意味着药物在体内的浓度每23.5天减少一半。药物的清除率较低，为0.007 L/h，表明药物在体内的消除速度较慢。
五、代谢
· 药物在体内的分布容积约为5.8升，这表明药物在体内分布较为广泛。
六、特殊人群
· 在不同年龄、性别、种族/民族、肿瘤类型以及肾功能损害（eGFR ≥15 mL/min/1.73 m²）和轻度至中度肝功能损害的患者中，未观察到dostarlimab-gxly的药代动力学存在临床显著差异。这意味着在这些特殊人群中，药物的行为和效果与一般人群相似，无需调整剂量。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

· 子宫内膜癌：适用于治疗既往接受过含铂类化疗的dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。
· 错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）的晚期或复发性实体瘤:如结直肠癌、非小细胞肺癌等。

1. 严重与致命不良反应发生率
· 原发性晚期或复发性子宫内膜癌（JEMPERLI联合卡铂和紫杉醇）：严重不良反应发生率39%，致命不良反应发生率1.2%。
· 错配修复缺陷复发性或晚期子宫内膜癌（JEMPERLI单药）：严重不良反应发生率38%，致命不良反应发生率0.7%。
· 错配修复缺陷复发性或晚期实体瘤（JEMPERLI单药）：严重不良反应发生率34%，1名患者发生致命不良反应（占比未明确）。
2. 因不良反应永久停药情况（≥1%）
· 联合疗法：斑丘疹（1.2%），ALT、AST、腹泻、胰腺炎、疲劳、肺炎、关节痛（均0.8%）。
· 子宫内膜癌单药：转氨酶升高、脓毒症、支气管炎、肺炎、皮疹、瘙痒、胰腺炎、脑炎、肾炎。
· 实体瘤单药：ALT升高（1.1%）。
3. 因不良反应中断用药情况（≥1%）
· 联合疗法：贫血、血小板减少症、周围神经病变。
· 子宫内膜癌单药：贫血、腹泻、虚弱、结肠炎、脓毒症、肺炎。
· 实体瘤单药：贫血、肺炎、腹泻、肾上腺功能不全、ALT、AST升高。
4. 最常见不良反应（≥20%）
· 联合疗法：血红蛋白降低、肌酐升高、周围神经病变、白细胞计数降低等。
· 子宫内膜癌单药：疲劳/虚弱、贫血、恶心、腹泻等。
· 实体瘤单药：疲劳/虚弱、贫血、腹泻、恶心。
5. 少见不良反应（＜20%且≥10%）
· 联合疗法：内分泌系统疾病（如甲状腺功能减退症）、眼器官疾病（如角膜炎）等。
· 子宫内膜癌单药：发热、瘙痒、食欲下降等。
· 实体瘤单药：发热、呕吐、便秘等。
6. 罕见不良反应（＜10%）
· 子宫内膜癌单药：内分泌系统疾病（如甲状腺功能亢进症）、眼器官疾病（如虹膜睫状体炎）等。
· 实体瘤单药：内分泌系统疾病（如垂体炎）、眼器官疾病（如葡萄膜炎）等。
7. 实验室异常（≥20%）
· 联合疗法
血液学：血红蛋白、白细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞减少。
生化：肌酐、葡萄糖、AST、ALT升高，白蛋白、碱性磷酸酶、淀粉酶减少。
电解质：镁、钾、钠、磷酸盐减少。
· 子宫内膜癌单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钙升高。
· 实体瘤单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、肌酐、总胆红素升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钾、钙、镁升高或减少。
8. 严重或恶化的实验室异常（≥1%）
· 联合疗法
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少。
· 子宫内膜癌单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、AST、ALT升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钙升高。
· 实体瘤单药
血液学：淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞减少。
生化：白蛋白、碱性磷酸酶、AST、ALT、肌酐、总胆红素升高。
电解质：钠、镁、钾减少，钾、钙、镁升高或减少。

一、患者选择
· Jemperli主要用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的复发性或晚期子宫内膜癌（EC）和实体瘤患者。在选择患者时，需基于肿瘤标本中dMMR的存在情况进行确定。
二、推荐剂量
1.联合疗法：
· 成人原发性晚期或复发性EC：每3周静脉输注500 mg，共6个周期，联合卡铂和紫杉醇。之后每6周静脉输注1,000 mg，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达3年。
· 给药顺序：在卡铂和紫杉醇之前先给药 Jemperli。
2.单药疗法：
· 成人dMMR复发性或晚期EC：每3周静脉输注500 mg，共4个周期，随后每6周静脉输注1,000 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
· dMMR复发性或晚期实体瘤：同上。
三、剂量调整
免疫介导性反应
· 肺炎：2级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；3级/4级/复发性2级永久停用。
· 结肠炎：2级/3级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；4级永久停用。
· 肝炎（无肿瘤累及肝脏）：AST/ALT升高至ULN的3 - 8倍或总胆红素升高至ULN的1.5 - 3倍，暂停使用，肝功能恢复后考虑恢复；AST/ALT升高至ULN的8倍以上或总胆红素升高至ULN的3倍以上，永久停用。
· 肝炎（伴有肿瘤累及肝脏）：基线AST/ALT升高且进一步显著升高，根据情况暂停或永久停用。
· 内分泌病：2级/3级/4级根据严重程度暂停，直至临床稳定或永久停用。
· 肾炎（伴有肾功能障碍）：2级/3级血肌酐升高，暂停使用，肾功能恢复后考虑恢复；4级血肌酐升高，永久停用。
· 剥脱性皮肤疾病：疑似SJS、TEN、DRESS，暂停使用，确诊后永久停用。
· 心肌炎：2级/3级/4级永久停用。
· 神经系统毒性：2级暂停使用，症状缓解后考虑恢复；3级/4级永久停用。
· 输注相关反应：1级/2级中断或减慢输注速度，观察症状是否缓解；3级/4级永久停用。
四、制备和给药
· 静脉输注制备：目视检查溶液有无颗粒物和变色；用聚丙烯注射器抽取并稀释到静脉输液袋，使最终浓度2 - 10mg/mL（最多250mL），轻轻倒置混合，勿摇晃。
· 输注溶液储存：制备前存放在原包装盒内避光；制备好的剂量室温下存放不超过6小时，冷藏（2°C至8°C）存放不超过24小时。
· 给药：用特定管路、接头和过滤器，30分钟内静脉给药；不得静脉推注或团注，勿通过同一输注管路同时给药其他药物。
· 注意：使用Jemperli时需密切监测患者反应，按情况调整剂量和处理不良反应，遵循医生指导和处方信息。

一、严重和致命的免疫介导性反应
Jemperli可引起多种可能严重或致命的免疫介导性反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病（如肾上腺功能不全、垂体炎、甲状腺疾病）、1型糖尿病、肾炎及皮肤不良反应等。这些反应可发生在任何器官系统或组织，且可能在使用Jemperli治疗期间或之后出现。早期识别和管理这些反应至关重要。一旦怀疑存在免疫介导性反应，应立即进行检查，并根据严重程度暂停或永久停用Jemperli，同时给予全身皮质类固醇治疗。
· 监测和管理：在治疗期间和治疗后，需要密切监测任何新的或恶化的症状，如咳嗽、呼吸短促、腹泻、腹痛、黄疸、皮肤变化等。如果出现这些症状，应立即联系医疗保健提供者。
· 皮质类固醇治疗：对于严重的免疫介导性反应，可能需要使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行治疗。
· 暂停或停用：根据反应的严重程度，可能需要暂停或永久停用Jemperli。
二、输注相关反应
使用Jemperli时，可能发生严重或危及生命的输注相关反应。应密切监测患者体征和症状，并根据反应严重程度中断、减慢输注速度或永久停用Jemperli。
三、同种异体HSCT并发症
在接受Jemperli治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植的患者，可能发生严重并发症，如超急性移植物抗宿主病、急性GVHD、慢性GVHD等。应密切跟踪患者是否存在这些并发症的证据，并权衡在同种异体HSCT前后使用Jemperli的利弊。
四、胚胎-胎儿毒性
Jemperli可导致胎儿伤害，妊娠女性应避免使用。有生育能力的女性在治疗期间及停药后4个月内应采取有效避孕措施。