曲氟尿苷替匹嘧啶片（Lonsurf）详细信息
【基本信息】
·通用名称：曲氟尿苷替匹嘧啶片
·商品名称：Lonsurf、朗斯弗、曲氟尿苷複方片
·英文名称：Trifluridine and Tipiracil Hydrochloride Tablets
·规格：15 mg曲氟尿苷/6.14 mg替吡嘧啶、20 mg曲氟尿苷/8.19 mg替吡嘧啶
·性状： 15 mg/6.14 mg ：白色、双凸面、圆形、薄膜包衣片剂；20 毫克/8.19 毫克：淡红色、双凸面、圆形、薄膜包衣片剂
·成分：活性成分：三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶
     其他成分：乳糖一水合物、预胶化淀粉、硬脂酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁和硬脂酸镁。 
     压印油墨：虫胶、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、FD&C Blue No. 2 Aluminum Lake、巴西棕榈蜡和滑石粉。
·储存条件：储存温度为20°C至25°C;允许在15°C至30°C之间波动。如果存放在原瓶之外，请在30天后丢弃。
·有效期：36个月

【适应症】
1.转移性结直肠癌：作为单一药物或与贝伐珠单抗联合使用，适用于治疗既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF生物疗法以及 RAS 野生型抗EGFR疗法的成年转移性结直肠癌患者。
2. 转移性胃癌：适用于治疗既往接受过至少两种既往化疗的转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成年患者，包括氟嘧啶、铂类、紫杉烷或伊立替康，以及HER2/neu 靶向治疗（如适用）。

【用法用量】
一、推荐剂量
1.剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶的推荐剂量为35mg/m²，每剂最大剂量为80mg（基于曲氟尿苷成分），每天两次口服。
2.给药周期：在28天周期的第1-5天和第8-12天随餐服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
3.根据体表面积（BSA）计算，具体剂量如下：
·BSA <1.07 m²：70 mg/天
·BSA 1.07-1.22 m²：80 mg/天
·BSA 1.23-1.37 m²：90 mg/天
·BSA 1.38-1.52 m²：100 mg/天
·BSA ≥2.30 m²：160 mg/天
4.具体片剂数量按剂量需要计算，每天两次服用。
5.服药指导：整片吞服，不要重新服用呕吐或漏服的剂量，继续下一个预定剂量。
6.联合用药：与贝伐珠单抗联合使用时，参考贝伐珠单抗的处方信息。
二、不良反应剂量调整：
·若出现不良反应，如中性粒细胞减少、血小板减少或非血液学3级/4级不良反应，需根据具体情况调整剂量。
·最多允许减少3次剂量，若无法耐受每天两次20 mg/m²的剂量，则永久停药。
·剂量减少后不得增加。
三、肾功能不全患者的剂量调整
1.严重肾功能不全（CLcr 15-29 mL/min）：
·推荐剂量为20 mg/m²，每天两次口服。
·若无法耐受20 mg/m²剂量，减少至15 mg/m²。
·若无法耐受15 mg/m²，则永久停药。

【不良反应】
一、常见不良反应
1.血液学异常：
·中性粒细胞减少：最常见且可能严重，需定期监测血常规。
·贫血：常见，可能导致乏力、气短等症状。
·血小板减少：可能导致出血倾向。
2.胃肠道反应：
·恶心、呕吐、腹泻：常见，可能影响患者食欲和营养状况。
·腹痛：部分患者可能出现。
3.疲劳与虚弱：常见，可能影响患者日常生活。
4.感染：由于骨髓抑制导致免疫力下降，患者易发生感染。
5.味觉障碍：少数患者可能出现。
6.脱发：较少见，但可能影响患者心理状态。
二、联合贝伐珠单抗时的不良反应
在联合贝伐珠单抗治疗时，除上述不良反应外，还可能增加以下风险：
1.高血压：需定期监测血压。
2.出血：包括鼻衄、牙龈出血等，严重时可发生消化道出血。
3.蛋白尿：需定期监测肾功能。
三、特殊注意
1.肺栓塞：曲氟尿苷替匹嘧啶治疗患者发生肺栓塞的风险可能增加。
2.间质性肺病：在亚洲患者中罕见但严重，可能导致死亡。
四、剂量调整与停药
·若出现严重不良反应，如中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、严重腹泻等，需考虑剂量减少或停药。
·剂量调整应根据患者具体情况和医生建议进行。

【禁忌】
• 没有。

【注意事项】
1.严重骨髓抑制：在每个周期的第 15 天之前和当天获得全血细胞计数。按照建议保留并恢复下一个较低的曲氟尿苷替匹嘧啶剂量。
2.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
• 避孕：在开始曲氟尿苷替匹嘧啶治疗前，需验证有生育潜力女性的怀孕状态。
女性：治疗期间及最后一次给药后6个月内使用有效避孕措施。
男性：治疗期间及最后一次给药后3个月内使用避孕套。
• 孕妇：告知孕妇对胎儿的潜在风险。
• 哺乳期：建议女性在治疗期间及最后一次给药后1天内避免母乳喂养。
二、儿童
·可能对儿童发育有影响。
三、老年人
·老年患者需密切监测血液学指标。
四、肝肾功能损坏
·肾功能损坏：轻度和中度患者无需调整剂量；严重肾功能损害患者需减少氟尿苷替匹嘧啶剂量。
·肝功能损坏：中度和重度肝功能损害不建议使用氟尿苷替匹嘧啶。

【药物相互作用】
·体外研究表明，曲氟尿苷、替吡嘧啶和 FTY 不抑制 CYP 酶，对 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4/5 没有诱导作用。
·体外研究表明，三氟尿苷不是人类摄取和外排转运蛋白的抑制剂或底物。

【临床数据】
一、转移性结直肠癌（mCRC）
1.单药LONSURF（RECOURSE研究）
研究设计：RECOURSE（NCT01607957）是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入800名既往接受过至少2线标准化疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
治疗方案：患者以2:1比例随机分配至LONSURF 35 mg/m²联合最佳支持治疗（BSC）或安慰剂+BSC，每天两次口服，28天为一个周期。
主要终点：总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
研究结果：
· 中位OS：LONSURF组7.1个月，安慰剂组5.3个月（HR=0.68，p<0.001）。
· 中位PFS：LONSURF组显著延长（HR=0.47，p<0.001）。
结论：LONSURF显著改善了难治性mCRC患者的总生存期和无进展生存期，成为标准三线治疗方案。
2.LONSURF联合贝伐珠单抗（SUNLIGHT研究）
研究设计：SUNLIGHT（NCT04737187）是一项国际、随机、开放标签的III期研究，纳入492名既往接受过不超过2次晚期治疗的mCRC患者。
治疗方案：患者1:1随机分配至LONSURF联合贝伐珠单抗或单药LONSURF，28天为一个周期。
主要终点：总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
研究结果：
· 中位OS：联合治疗组10.8个月，单药组7.5个月（HR=0.61，p<0.001）。
· 中位PFS：联合治疗组5.6个月，单药组2.4个月（HR=0.44，p<0.001）。
结论：LONSURF联合贝伐珠单抗显著延长了患者的总生存期和无进展生存期，较单药治疗有显著优势。
二、转移性胃癌（TAGS研究）
研究设计：TAGS（NCT02500043）是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入507名既往接受过至少2种晚期治疗方案的转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。
治疗方案：患者以2:1比例随机分配至LONSURF 35 mg/m²+BSC或安慰剂+BSC，28天为一个周期。
主要终点：总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
研究结果：
· 中位OS：LONSURF组5.7个月，安慰剂组3.6个月（HR=0.69，p=0.0006）。
· 中位PFS：LONSURF组显著延长（HR=0.56，p<0.001）。
结论：LONSURF显著改善了难治性转移性胃癌患者的总生存期和无进展生存期。

【药代动力学】
1. 暴露与剂量关系
· 在每天两次服用曲氟尿苷替匹嘧啶后，三氟尿苷的全身暴露量（AUC）随着剂量的增加而按比例增加，剂量范围从15 mg/m²（推荐剂量的0.43倍）至35 mg/m²。
· 在稳态下，三氟尿苷的AUC积累是3倍，而最高浓度（Cmax）是2倍。替吡嘧啶则未观察到蓄积。
2. 单剂量与多剂量的比较：与单独施用单剂量曲氟尿苷35 mg/m²相比，单剂量曲氟尿苷替匹嘧啶35 mg/m²给药后，三氟尿苷的AUC增加了37倍，Cmax增加了22倍，且变异性降低。
3. 吸收：癌症患者单次口服曲氟尿苷替匹嘧啶35 mg/m²后，大约2小时达到峰值血浆浓度。
4. 食物效应：高脂肪、高热量膳食会降低三氟尿苷和替吡嘧啶的Cmax，但不影响曲氟尿苷的AUC。
5. 分配：三氟尿苷主要与人血清白蛋白结合，结合率超过96%。替吡嘧啶的血浆蛋白结合率较低，低于8%。
6. 消除：单剂量曲氟尿苷替匹嘧啶35 mg/m²给药后，三氟尿苷和替吡嘧啶的平均消除半衰期分别为1.4小时和2.1小时。在稳态下，曲氟尿苷和替吡嘧啶的平均消除半衰期分别为2.1小时和2.4小时。
7. 新陈代谢：三氟尿苷和替吡嘧啶不被细胞色素P450酶代谢。三氟尿苷主要通过胸苷磷酸化酶代谢消除。
8. 排泄：单次口服曲氟尿苷替匹嘧啶后，大部分放射性以代谢物的形式通过尿液排泄，少量通过粪便和呼出的空气排泄。
9. 特定人群
· 年龄、性别或种族对曲氟尿苷或替吡嘧啶的药代动力学没有临床相关影响。
· 肾功能损害会影响曲氟尿苷和替吡嘧啶的暴露量，损害程度越重，暴露量增加越多。
· 轻度至中度肝功能损害对曲氟尿苷和替吡嘧啶的平均暴露量没有临床重要影响，但中度肝功能损害患者中有60%出现了3级或4级胆红素水平升高。严重肝功能损害患者的药代动力学尚未研究。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

1.转移性结直肠癌：作为单一药物或与贝伐珠单抗联合使用，适用于治疗既往接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF生物疗法以及 RAS 野生型抗EGFR疗法的成年转移性结直肠癌患者。
2. 转移性胃癌：适用于治疗既往接受过至少两种既往化疗的转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成年患者，包括氟嘧啶、铂类、紫杉烷或伊立替康，以及HER2/neu 靶向治疗（如适用）。

一、常见不良反应
1.血液学异常：
·中性粒细胞减少：最常见且可能严重，需定期监测血常规。
·贫血：常见，可能导致乏力、气短等症状。
·血小板减少：可能导致出血倾向。
2.胃肠道反应：
·恶心、呕吐、腹泻：常见，可能影响患者食欲和营养状况。
·腹痛：部分患者可能出现。
3.疲劳与虚弱：常见，可能影响患者日常生活。
4.感染：由于骨髓抑制导致免疫力下降，患者易发生感染。
5.味觉障碍：少数患者可能出现。
6.脱发：较少见，但可能影响患者心理状态。
二、联合贝伐珠单抗时的不良反应
在联合贝伐珠单抗治疗时，除上述不良反应外，还可能增加以下风险：
1.高血压：需定期监测血压。
2.出血：包括鼻衄、牙龈出血等，严重时可发生消化道出血。
3.蛋白尿：需定期监测肾功能。
三、特殊注意
1.肺栓塞：曲氟尿苷替匹嘧啶治疗患者发生肺栓塞的风险可能增加。
2.间质性肺病：在亚洲患者中罕见但严重，可能导致死亡。
四、剂量调整与停药
·若出现严重不良反应，如中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、严重腹泻等，需考虑剂量减少或停药。
·剂量调整应根据患者具体情况和医生建议进行。

一、推荐剂量
1.剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶的推荐剂量为35mg/m²，每剂最大剂量为80mg（基于曲氟尿苷成分），每天两次口服。
2.给药周期：在28天周期的第1-5天和第8-12天随餐服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
3.根据体表面积（BSA）计算，具体剂量如下：
·BSA <1.07 m²：70 mg/天
·BSA 1.07-1.22 m²：80 mg/天
·BSA 1.23-1.37 m²：90 mg/天
·BSA 1.38-1.52 m²：100 mg/天
·BSA ≥2.30 m²：160 mg/天
4.具体片剂数量按剂量需要计算，每天两次服用。
5.服药指导：整片吞服，不要重新服用呕吐或漏服的剂量，继续下一个预定剂量。
6.联合用药：与贝伐珠单抗联合使用时，参考贝伐珠单抗的处方信息。
二、不良反应剂量调整：
·若出现不良反应，如中性粒细胞减少、血小板减少或非血液学3级/4级不良反应，需根据具体情况调整剂量。
·最多允许减少3次剂量，若无法耐受每天两次20 mg/m²的剂量，则永久停药。
·剂量减少后不得增加。
三、肾功能不全患者的剂量调整
1.严重肾功能不全（CLcr 15-29 mL/min）：
·推荐剂量为20 mg/m²，每天两次口服。
·若无法耐受20 mg/m²剂量，减少至15 mg/m²。
·若无法耐受15 mg/m²，则永久停药。

1.严重骨髓抑制：在每个周期的第 15 天之前和当天获得全血细胞计数。按照建议保留并恢复下一个较低的曲氟尿苷替匹嘧啶剂量。
2.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。