注射用卡非佐米（Kyprolis）详细信息
【基本信息】
·通用名称：注射用卡非佐米
·商品名称：卡非佐米（Carfilzomib）、凯洛斯（Kyprolis）
·英文名称：Carfilzomib for Injection
·规格：60 mg
·性状：本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
·成分：活性成分：卡非佐米。
     辅料：磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)、枸橼酸、氢氧化钠
·储存条件：避光，密闭，2℃～8℃保存。 在原包装中保存。
·有效期：36个月

【适应症】
· 本品与地塞米松联合适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，患者既往至少接受过 2 种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。
 
【用法用量】
1. 给药注意事项
· 体液补充：在第1周期给药前，尤其对于肿瘤溶解综合征（TLS）或肾脏毒性高风险的患者，需确保充分水化。建议补液方式包括口服或静脉补液，尤其在卡非佐米给药后继续补充。
· 电解质监测：治疗期间需每月监测血清钾水平，或根据患者具体情况进行更频繁检查。
· 预防用药：每次给药前30分钟至4小时内使用地塞米松，以减少输液相关反应。
· 血栓预防：根据患者的风险评估，制定适当的血栓预防方案。
· 感染预防：考虑抗病毒预防药物以防止带状疱疹再激活。
· 血液透析患者：血液透析后方可使用卡非佐米。
2. 推荐剂量
卡非佐米联合地塞米松的剂量根据患者体表面积（BSA）计算：
· 第1周期：开始剂量为20 mg/m²，第1、2天每次20 mg/m²，随后第8天增至27 mg/m²，持续3周。每28天为1个治疗周期。
· 第2周期及之后：剂量为27 mg/m²。
· 每28天的周期中，第1、2、8、9、15、16、22、23天口服或静脉给药地塞米松20 mg。
3. 基于不良反应的剂量调整
· 血液学毒性：如中性粒细胞计数（ANC）低于0.5×10⁹/L，首次发生时暂停用药；恢复后可继续，必要时降低剂量。
· 肾毒性：若血清肌酐≥2倍基线，或肌酐清除率低于15 mL/min，暂停用药，恢复至基线后降低剂量。
· 其他毒性：如出现重度非血液学毒性，暂停用药，恢复后可考虑减少剂量。
4. 特殊人群
· 肝功能不全：轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量，重度肝功能损害患者尚无推荐剂量。
· 肾功能不全：透析患者在透析后使用卡非佐米，不需调整剂量。
5. 给药方法
输液方式：卡非佐米通过50 mL或100 mL的输液袋，以5%葡萄糖注射液静脉给药。每次输注时间为30分钟，给药前后应用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲洗输注管。勿与其他药物混合或同时输注。
6.复溶与配制：
· 西林瓶中药物单次使用，不含防腐剂。
· 使用无菌注射用水复溶，按患者体表面积计算所需剂量。
· 复溶后溶液无色澄清，若有变色或颗粒物则弃用。
· 可直接输注或经5%葡萄糖注射液稀释后给药。
· 从复溶到给药的总时间不超过24小时。

【不良反应】
一、最常见不良反应
在卡非佐米的临床试验中，最常见的不良反应（发生率 > 20%）包括：贫血、疲乏、血小板减少症、腹泻、 呼吸道感染、恶心、发热、咳嗽、呼吸困难、中性粒细胞减少症、高血压
二、严重不良反应
卡非佐米治疗期间可能发生的严重不良反应包括但不限于：
· 心脏问题：心力衰竭、心肌梗死、心脏骤停、心肌缺血
· 肺部问题：间质性肺病、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸衰竭、肺动脉高压
· 高血压相关：高血压危象
· 肾脏问题：急性肾损伤
· 肿瘤相关：肿瘤溶解综合征
· 输注相关反应
· 出血问题：胃肠道出血、颅内出血、肺出血
· 肝脏问题：肝衰竭
· 其他：乙型肝炎病毒再激活、可逆性后部脑病综合征（PRES）、血栓性微血管病和血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征（TTP/HUS）。
三、特定不良反应描述
· 心力衰竭、心肌梗死和心肌缺血：约5%受试者报告心力衰竭，约1%受试者报告心肌梗死，<1%受试者报告心肌缺血。这些事件通常发生在治疗早期。
· 呼吸困难：约24%受试者报告呼吸困难，大多数为非严重事件，且通常发生在研究早期。
· 高血压，包括高血压危象：约21%受试者发生高血压不良事件，<0.5%受试者发生高血压危象。
· 血小板减少症：约33%受试者报告血小板减少症，大约20%受试者发生≥3级事件。
· 静脉血栓栓塞事件：包括深静脉血栓形成和肺栓塞，发生率为12.5%-15.6%，在中国开展的研究中发生率为1.6%。
· 肝衰竭：<1%受试者发生≥3级事件，<0.1%受试者发生5级事件。
· 周围神经病变：≥2级周围神经病变的发生率为7%。
四、上市后经验
在卡非佐米获批后的使用过程中，还发现了心肌病、溶血性尿毒综合征（HUS）、乙肝病毒再激活、胃肠穿孔、心包炎以及巨细胞病毒感染等不良反应。但由于这些反应属于自发报告，无法确定相应的发生率或因果关系。

总结：
卡非佐米在治疗过程中可能会引发多种不良反应，其中一些为严重不良反应。在使用卡非佐米时，应密切监测患者的身体状况，并根据不良反应的严重程度采取相应的治疗措施。同时，对于特定不良反应如心力衰竭、呼吸困难、高血压和血小板减少症等，应特别注意其发生情况和临床管理。

【禁忌】
· 对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。
· 哺乳期妇女禁用。
· 由于卡非佐米与其他药品联合用药，请参考联用药品说明书，了解其他禁忌。

【注意事项】
· 心脏毒性：包括心力衰竭、心肌梗死等风险。治疗时需监测心脏功能，特别是高风险患者（如老年人、亚洲人群）。
· 心电图变化：可能影响QT间期，需关注心电图变化。
· 肺毒性：少数患者可能出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或肺炎，严重时可致死。
· 肺动脉高压：可能出现肺动脉高压，需监测心脏影像及相关指标。
· 呼吸困难：呼吸困难可能发生，应排除心力衰竭等问题，必要时暂停治疗。
· 高血压：可能引发高血压危象，应控制血压并定期监测。
· 急性肾功能衰竭：可能导致肾衰竭，需定期监测血清肌酐和肌酐清除率。
· 肿瘤溶解综合征：高肿瘤负荷患者需充分水化，并监测血清电解质。
· 输液反应：可能出现严重的输液反应，给药前可通过地塞米松减轻反应。
· 出血：卡非佐米可能引发严重出血，包括颅内出血，需密切监测。
· 血小板减少症：血小板减少可能导致出血，需定期监测血小板计数。
· 静脉血栓形成：可能出现静脉血栓栓塞，需注意监测。
· 肝脏毒性：可能引发肝功能衰竭，定期监测肝酶。
· 血栓性微血管病：可能导致TTP/HUS，怀疑时需暂停治疗。
· 可逆性后部脑病综合征：出现神经症状时需停药并评估。
· 乙型肝炎病毒再激活：治疗前需筛查HBV，防止病毒再激活。
· 进行性多灶性白质脑病：可能引发严重的神经损害，怀疑时需停药。
· 避孕：治疗期间及结束后需要有效避孕，以防胎儿损害。
· 驾驶和操作机械：可能导致疲劳、头晕等症状，出现时应避免操作机械。
· 钠含量：每瓶含216毫克钠，需注意饮食中的钠摄入量。
治疗期间，请遵循医嘱进行定期检查，关注上述风险并及时报告任何不适。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 避孕：
女性：建议具有生育能力的女性患者在卡非佐米治疗期间以及接受最后一剂治疗至少 6 个月内采用有效的避孕措施。
男性：建议有女性性伴侣且其生育能力正常的男性在接受卡非佐米治疗以及接受最后一剂治疗 3 个月内采取有效的避孕措施
· 妊娠：卡非佐米的研究来了解与发育不良结局有关的药物相关风险。卡非佐米在低于临床剂量条件下引起兔的胚胎——胎仔死亡。应当告知妊娠女性有关胎儿潜在风险的信息。
· 哺乳期妇女：建议哺乳期女性在接受卡非佐米治疗及治疗后 2 周内不进行哺乳喂养。
二、儿童
尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。
三、老年人
· 未观察到老年患者与年轻患者间有效性的总体差异。

【药物相互作用】
卡非佐米的药物代谢主要通过肽酶和环氧化物水解酶，因此不太受细胞色素P450酶（如CYP3A4）抑制或诱导剂的影响。卡非佐米不会抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6，且不影响这些酶底物的药物代谢。卡非佐米是P-糖蛋白（P-gp）底物，但由于其广泛代谢，预计不受P-gp或BCRP抑制剂的影响。然而，卡非佐米与P-gp底物（如地高辛、秋水仙碱）联合使用时应谨慎。卡非佐米也会抑制OATP1B1和UGT1A1，但由于其体内快速消除，与这些转运蛋白的临床相关相互作用可能性较低。使用卡非佐米时，若患者正在使用口服避孕药等相关药物，建议采取有效的避孕措施。

【临床数据】
1.试验概述：
该试验是一项开放标签、单治疗组的多中心研究，旨在评估Kd方案对中国复发和难治性多发性骨髓瘤患者的疗效。共纳入123名患者，这些患者至少接受过2种包括烷化剂、蒽环类药物、硼替佐米和免疫调节剂在内的治疗方案，且最近一次治疗无效。
2.治疗方案：
· 卡非佐米起始剂量为20 mg/m2，后逐渐升至27 mg/m2。
· 每周给药2次，每次输注30分钟，在给药的特定日期进行。
· 地塞米松20 mg，在每个周期的特定日期通过口服或静脉途径给药。
3.疗效评估：
· 由独立疗效评价委员会根据国际骨髓瘤工作组标准评估疗效。
· 最佳总体缓解率达到35.8%，包括严格意义的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解。
4.生存数据：
· 中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。
· 第12个月时的PFS无事件率为24.1%。
· 中位总生存期（OS）为16.6个月，第12个月时的OS无事件率为63.3%。
5.结论：
基于该单臂临床试验的客观缓解率结果，卡非佐米联合地塞米松方案被附条件批准用于治疗中国复发和难治性多发性骨髓瘤患者。然而，该方案的完全批准将取决于未来的确证性临床试验结果。

【药代动力学】
一、剂量与暴露关系
卡非佐米在多发性骨髓瘤患者中的最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC0-inf）随剂量增加而增加，呈剂量依赖性。不同输注时间（2至10分钟或30分钟）下，相同剂量的AUC相似，但Cmax在较长输注时间下较低。
二、分布与消除
· 分布：卡非佐米的平均稳态分布容积为28L，与人血浆蛋白结合率高达97%。
· 消除：半衰期≤1小时，输注时间对半衰期无影响。全身清除率为151至263L/小时。
三、代谢与排泄
· 代谢：卡非佐米主要通过肽酶裂解和环氧化物水解快速代谢，细胞色素P450介导的代谢作用小。
· 排泄：约25%的给药剂量在24小时内以代谢物形式经尿排泄，原形化合物排泄量极少。
四、种族与特殊人群
· 种族：亚洲受试者的卡非佐米药代动力学特征与全球人群无显著差异。
· 特殊人群：年龄、性别、种族以及轻度至重度肾损害对卡非佐米的药代动力学无临床意义的影响。
五、肝功能不全
· 轻度至中度肝功能损害患者的卡非佐米全身暴露量有所增加，但重度肝功能损害患者的药代动力学尚未评价。
六、肾功能不全
· 接受透析的ESRD患者中卡非佐米的AUC升高33%，应在血液透析后给药。

本品与地塞米松联合适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，患者既往至少接受过 2 种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。

一、最常见不良反应
在卡非佐米的临床试验中，最常见的不良反应（发生率 > 20%）包括：贫血、疲乏、血小板减少症、腹泻、 呼吸道感染、恶心、发热、咳嗽、呼吸困难、中性粒细胞减少症、高血压
二、严重不良反应
卡非佐米治疗期间可能发生的严重不良反应包括但不限于：
· 心脏问题：心力衰竭、心肌梗死、心脏骤停、心肌缺血
· 肺部问题：间质性肺病、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸衰竭、肺动脉高压
· 高血压相关：高血压危象
· 肾脏问题：急性肾损伤
· 肿瘤相关：肿瘤溶解综合征
· 输注相关反应
· 出血问题：胃肠道出血、颅内出血、肺出血
· 肝脏问题：肝衰竭
· 其他：乙型肝炎病毒再激活、可逆性后部脑病综合征（PRES）、血栓性微血管病和血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征（TTP/HUS）。
三、特定不良反应描述
· 心力衰竭、心肌梗死和心肌缺血：约5%受试者报告心力衰竭，约1%受试者报告心肌梗死，<1%受试者报告心肌缺血。这些事件通常发生在治疗早期。
· 呼吸困难：约24%受试者报告呼吸困难，大多数为非严重事件，且通常发生在研究早期。
· 高血压，包括高血压危象：约21%受试者发生高血压不良事件，<0.5%受试者发生高血压危象。
· 血小板减少症：约33%受试者报告血小板减少症，大约20%受试者发生≥3级事件。
· 静脉血栓栓塞事件：包括深静脉血栓形成和肺栓塞，发生率为12.5%-15.6%，在中国开展的研究中发生率为1.6%。
· 肝衰竭：<1%受试者发生≥3级事件，<0.1%受试者发生5级事件。
· 周围神经病变：≥2级周围神经病变的发生率为7%。
四、上市后经验
在卡非佐米获批后的使用过程中，还发现了心肌病、溶血性尿毒综合征（HUS）、乙肝病毒再激活、胃肠穿孔、心包炎以及巨细胞病毒感染等不良反应。但由于这些反应属于自发报告，无法确定相应的发生率或因果关系。

总结：
卡非佐米在治疗过程中可能会引发多种不良反应，其中一些为严重不良反应。在使用卡非佐米时，应密切监测患者的身体状况，并根据不良反应的严重程度采取相应的治疗措施。同时，对于特定不良反应如心力衰竭、呼吸困难、高血压和血小板减少症等，应特别注意其发生情况和临床管理。

1. 给药注意事项
· 体液补充：在第1周期给药前，尤其对于肿瘤溶解综合征（TLS）或肾脏毒性高风险的患者，需确保充分水化。建议补液方式包括口服或静脉补液，尤其在卡非佐米给药后继续补充。
· 电解质监测：治疗期间需每月监测血清钾水平，或根据患者具体情况进行更频繁检查。
· 预防用药：每次给药前30分钟至4小时内使用地塞米松，以减少输液相关反应。
· 血栓预防：根据患者的风险评估，制定适当的血栓预防方案。
· 感染预防：考虑抗病毒预防药物以防止带状疱疹再激活。
· 血液透析患者：血液透析后方可使用卡非佐米。
2. 推荐剂量
卡非佐米联合地塞米松的剂量根据患者体表面积（BSA）计算：
· 第1周期：开始剂量为20 mg/m²，第1、2天每次20 mg/m²，随后第8天增至27 mg/m²，持续3周。每28天为1个治疗周期。
· 第2周期及之后：剂量为27 mg/m²。
· 每28天的周期中，第1、2、8、9、15、16、22、23天口服或静脉给药地塞米松20 mg。
3. 基于不良反应的剂量调整
· 血液学毒性：如中性粒细胞计数（ANC）低于0.5×10⁹/L，首次发生时暂停用药；恢复后可继续，必要时降低剂量。
· 肾毒性：若血清肌酐≥2倍基线，或肌酐清除率低于15 mL/min，暂停用药，恢复至基线后降低剂量。
· 其他毒性：如出现重度非血液学毒性，暂停用药，恢复后可考虑减少剂量。
4. 特殊人群
· 肝功能不全：轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量，重度肝功能损害患者尚无推荐剂量。
· 肾功能不全：透析患者在透析后使用卡非佐米，不需调整剂量。
5. 给药方法
输液方式：卡非佐米通过50 mL或100 mL的输液袋，以5%葡萄糖注射液静脉给药。每次输注时间为30分钟，给药前后应用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲洗输注管。勿与其他药物混合或同时输注。
6.复溶与配制：
· 西林瓶中药物单次使用，不含防腐剂。
· 使用无菌注射用水复溶，按患者体表面积计算所需剂量。
· 复溶后溶液无色澄清，若有变色或颗粒物则弃用。
· 可直接输注或经5%葡萄糖注射液稀释后给药。
· 从复溶到给药的总时间不超过24小时。

· 心脏毒性：包括心力衰竭、心肌梗死等风险。治疗时需监测心脏功能，特别是高风险患者（如老年人、亚洲人群）。
· 心电图变化：可能影响QT间期，需关注心电图变化。
· 肺毒性：少数患者可能出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或肺炎，严重时可致死。
· 肺动脉高压：可能出现肺动脉高压，需监测心脏影像及相关指标。
· 呼吸困难：呼吸困难可能发生，应排除心力衰竭等问题，必要时暂停治疗。
· 高血压：可能引发高血压危象，应控制血压并定期监测。
· 急性肾功能衰竭：可能导致肾衰竭，需定期监测血清肌酐和肌酐清除率。
· 肿瘤溶解综合征：高肿瘤负荷患者需充分水化，并监测血清电解质。
· 输液反应：可能出现严重的输液反应，给药前可通过地塞米松减轻反应。
· 出血：卡非佐米可能引发严重出血，包括颅内出血，需密切监测。
· 血小板减少症：血小板减少可能导致出血，需定期监测血小板计数。
· 静脉血栓形成：可能出现静脉血栓栓塞，需注意监测。
· 肝脏毒性：可能引发肝功能衰竭，定期监测肝酶。
· 血栓性微血管病：可能导致TTP/HUS，怀疑时需暂停治疗。
· 可逆性后部脑病综合征：出现神经症状时需停药并评估。
· 乙型肝炎病毒再激活：治疗前需筛查HBV，防止病毒再激活。
· 进行性多灶性白质脑病：可能引发严重的神经损害，怀疑时需停药。
· 避孕：治疗期间及结束后需要有效避孕，以防胎儿损害。
· 驾驶和操作机械：可能导致疲劳、头晕等症状，出现时应避免操作机械。
· 钠含量：每瓶含216毫克钠，需注意饮食中的钠摄入量。
治疗期间，请遵循医嘱进行定期检查，关注上述风险并及时报告任何不适。