枸橼酸伊沙佐米（Ixazomib）胶囊详细信息
【基本信息】
·通用名称：枸橼酸伊沙佐米胶囊
·商品名称：恩莱瑞
·英文名称：Ixazomib Citrate Capsules
·规格：按 C14H19BCl2N2O4 计，（1）2.3mg，（2）3mg，（3）4mg
·性状：本品为浅粉色胶囊（2.3mg）、浅灰色胶囊（3mg）或浅橙色（4mg）胶囊，囊壳，内容物为白色粉末。
·成分：主要成分：枸橼酸伊沙佐米。
2.3mg：每粒胶囊含 3.3 mg 枸橼酸伊沙佐米，相当于 2.3 mg 伊沙佐米
3mg：每粒胶囊含 4.3 mg 枸橼酸伊沙佐米，相当于 3 mg 伊沙佐米
4mg：每粒胶囊含 5.7 mg 枸橼酸伊沙佐米，相当于 4 mg 伊沙佐米
·储存条件：请勿冷冻，在 2～30°C 保存。为了防止受潮，请置于原包装中保存。
·有效期：36个月

【适应症】
· 与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。
 
【用法用量】
一、基本用药信息
· 药物组合：伊沙佐米 + 来那度胺 + 地塞米松
· 治疗周期：28天为一周期，共4周
· 监督与监测：需在专业医生指导下使用，并定期进行疗效与安全性监测
二、推荐起始剂量与给药方案
推荐起始剂量与给药方案（28天周期）：
1.伊沙佐米：4mg，每周1次（第1、8、15天服用）。
2.来那度胺：25mg，每日1次（第1 - 21天服用）。
3.地塞米松：40mg，第1、8、15、22天服用。
三、用药注意事项
· 服药时间：伊沙佐米应在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用，应用水送服整粒胶囊，请勿压碎、咀嚼或打开。
· 治疗前检查：在开始新的治疗周期前，需检查中性粒细胞绝对计数（≥1000/mm³）、血小板计数（≥75,000/mm³）以及非血液学毒性恢复情况。
· 剂量调整：
 · 如出现血小板减少或中性粒细胞减少，需根据具体情况调整伊沙佐米与来那度胺的剂量。
 · 如出现2级或3级皮疹，需停用来那度胺直至皮疹恢复，并根据情况调整剂量。
 · 如出现周围神经病变，需停用伊沙佐米直至症状恢复，并根据情况调整剂量。
· 漏服与补服：如漏服伊沙佐米，且距离下次计划给药时间≥72小时，方可补服。否则，不得补服，也不得服用双倍剂量。
四、特殊患者人群
· 老年患者：无需调整剂量，但需注意监测不良反应。
· 肝损害患者：轻度肝损害无需调整剂量，中度或重度肝损害建议减量至3mg。
· 肾损害患者：轻度或中度肾损害无需调整剂量，重度肾损害或需透析的终末期肾病患者建议减量至3mg。
· 儿童患者：尚未确定安全性和疗效，无数据支持使用。
五、合并用药与预防措施
· 抗病毒药物预防：考虑降低带状疱疹病毒再激活风险。
· 血栓预防治疗：根据患者基础风险与临床状态评估进行。
· 其他合并用药：如需联合使用其他药品，请参考来那度胺与地塞米松的药品说明书。
总结：伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松是治疗多发性骨髓瘤的有效方案，但需在专业医生指导下使用，并严格遵守用药指南，以确保疗效与安全性。

【不良反应】
本品与来那度胺和地塞米松联合使用时的主要不良反应如下：
1. 全球 C16010 研究（复发和难治性多发性骨髓瘤患者）
最常见不良反应（≥20%）：
· 胃肠道：腹泻、便秘、恶心、呕吐
· 血液系统：血小板减少、中性粒细胞减少
· 神经系统：周围神经病变
· 皮肤：皮疹
· 其他：外周水肿、背痛、支气管炎、上呼吸道感染
严重不良反应（发生率 ≥2%）：
· 腹泻：3%
· 血小板减少：2%
· 支气管炎：2%
2. C16010 中国延续研究
最常见不良反应（≥20%）：
· 血液系统：血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少
· 感染：上呼吸道感染、带状疱疹
· 胃肠道：腹泻、恶心、呕吐
严重不良反应（发生率 ≥2%）：
· 肺炎：12%（伊沙佐米组），7%（安慰剂组）
· 带状疱疹：4%（伊沙佐米组）
· 血小板减少：4%（伊沙佐米组）
· 低钾血症：7%（伊沙佐米组）
3. 特定不良反应
· 血小板减少：约2%患者血小板计数≤10,000/mm³，未引起出血或输血需求。
· 胃肠道毒性：约2%患者因腹泻停药。
· 皮疹：约25%的患者出现皮疹，3%为3级皮疹，少数患者因皮疹停药。
· 周围神经病变：28%患者出现，常见为周围感觉神经病变（21%），3%为3级，少数患者因该症状停药。
· 带状疱疹：在伊沙佐米治疗组有4%的患者出现，建议根据需要进行抗病毒预防治疗。
4. 少见严重不良反应
· 急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet 综合征）、Stevens-Johnson 综合征、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。
5. 心脏相关不良反应
· 心力衰竭、心律失常发生率较低，但依然需关注。

【禁忌】
· 对本品活性成份或任何辅料过敏。
· 由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于禁忌方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

【注意事项】
1.血小板减少：治疗期间可能发生血小板减少，通常在每个治疗周期的第14-21天达到最低值。应至少每月监测一次血小板计数，前3个周期可能需要更频繁的监测。如发生血小板减少，可调整剂量或输注血小板。
2.胃肠道毒性：可能出现腹泻、便秘、恶心和呕吐。重度症状需调整剂量，并可能需使用止吐、止泻药物和支持性治疗。重度胃肠道事件时，建议监测血清钾含量。
3.周围神经病变：治疗期间可能出现周围神经病变。应监测症状，必要时调整剂量。
4.外周水肿：可能出现外周水肿。应评价基础病因，按需提供支持性治疗。3级或4级症状时需调整地塞米松或伊沙佐米剂量。
5.皮肤反应：可能出现皮疹。2级或以上皮疹需通过支持性治疗或剂量调整来治疗。如发生 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症，应停用伊沙佐米。
6.肝毒性：可能发生肝损伤。应定期监测肝酶，3级或4级症状时需调整剂量。
7.妊娠禁忌：女性患者应避免妊娠，并采取高效避孕措施。如发生妊娠，应告知患者潜在危害。
8.可逆性后部脑病综合征：罕见，表现为癫痫发作等，确诊靠脑成像（首选磁共振成像），一旦出现需停用本品。
9.避免与CYP3A强效诱导剂合用：会降低伊沙佐米疗效。如需合用，需密切监测疾病控制情况。
10.心脏电生理学：伊沙佐米不延长QTc间期，对心率影响无临床意义。
11.驾驶与机械操作：虽影响小，但如出现疲劳和头晕，不建议驾驶或操作机械。
12.药品处理：伊沙佐米是细胞毒性药物，避免直接接触胶囊内容物。如破损，避免清扫时扬尘，与皮肤接触后用肥皂和水清洗。未使用药品或废弃物按当地要求处置。
治疗期间，请遵循医嘱进行定期检查，关注上述风险并及时报告任何不适。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于生育能力、妊娠和哺乳方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。
· 避孕：
有生育能力的男性和女性患者在治疗期间和治疗后 90 天内必须采取有效的避孕措施。对于有生育能力但未采取避孕措施的女性，不建议使用本品。
当本品与地塞米松（联合给药时，需考虑口服避孕药疗效降低的风险。因此，使用口服激素避孕药物的女性还需采用屏障避孕。
· 妊娠：女性患者在妊娠期不推荐使用本品，因其可能会给胎儿造成伤害。因此，正在接受本品治疗的女性患者应避免妊娠。
· 哺乳期妇女：尚不确定伊沙佐米或其代谢产物是否经人乳汁分泌。目前亦无动物数据。无法排除对新生儿和婴儿的风险，因此应该停止哺乳。
伊沙佐米将与来那度胺联合给药，由于使用了来那度胺，患者应该停止哺乳。
二、儿童
尚未确定年龄小于 18 岁的儿童患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。
三、老年人
· 对于年龄大于 65 岁的患者，无需调整本品的剂量。
· 在年龄大于 75 岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有 13 例患者（28%），安慰剂治疗方案组中有 10 例患者（16％）报告停止治疗。
· 在年龄大于 75 岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有 10 例患者（21%），安慰剂治疗方案组中有 9 例患者（15%）出现心律失常。

【药物相互作用】
·  CYP抑制剂
克拉霉素（CYP3A强效抑制剂）：与伊沙佐米联合使用时，伊沙佐米的药物浓度变化微小（Cmax下降4%，AUC上升11%），不需要调整剂量。
·  CYP诱导剂
利福平（CYP3A强效诱导剂）：与伊沙佐米联合使用时，伊沙佐米的药物浓度显著降低（Cmax下降54%，AUC下降74%）。因此，不推荐与CYP3A强效诱导剂（如利福平）联合使用。
·  伊沙佐米对其他药品的影响
伊沙佐米不是CYP酶的抑制剂，也不诱导CYP酶活性，因此预计不会通过CYP酶引起药物相互作用。
·  基于转运蛋白的相互作用
伊沙佐米是P-gp的低亲和力底物，但不会与BCRP、MRP2、OATP、OCT等转运蛋白发生显著相互作用。
·  口服避孕药
地塞米松与伊沙佐米联合使用时，可能降低口服避孕药的效果。建议使用激素避孕的女性同时采取屏障避孕措施。

【临床数据】
本研究为一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照的III期研究（C16010），旨在评估伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。共纳入722例患者（意向治疗人群），通过1:1的比例随机分配至伊沙佐米治疗方案组（N=360）和安慰剂治疗方案组（N=362），治疗至疾病进展或不耐受的毒性。以下是试验的主要结论：
1.主要研究结果
无进展生存期（PFS）：伊沙佐米治疗方案组的PFS显著优于安慰剂组（20.6个月 vs 14.7个月，P=0.012），风险比为0.74（95% CI：0.59, 0.94）。
2.总体缓解率（ORR）：
· 伊沙佐米治疗方案组的总体缓解率为78.3%，明显高于安慰剂组的71.5%。
· 完全缓解：伊沙佐米组42例（11.7%），安慰剂组24例（6.6%）。
· 非常好的部分缓解：伊沙佐米组131例（36.4%），安慰剂组117例（32.3%）。
3.治疗后缓解持续时间：
· 伊沙佐米治疗方案组的缓解持续时间中位数为20.5个月，安慰剂组为15.0个月。
4.总生存期（OS）：
· 经过中位随访23个月，伊沙佐米治疗方案组的中位OS为53.6个月，安慰剂组为51.6个月（P=0.495）。
· 这表明两组在总生存期方面无显著差异。
5.亚组分析
· 在不同年龄组、细胞遗传学风险分层（如1q扩增和高风险患者）等亚组中，伊沙佐米治疗方案均表现出较安慰剂治疗更好的PFS。
6.中国亚组研究
· 在中国的亚组研究中，伊沙佐米治疗方案组的PFS为6.7个月，明显高于安慰剂组的4个月（P=0.035）。
7.肾损害患者
· 在存在重度肾损害的患者中，伊沙佐米治疗方案也显示出一定的疗效，部分患者有疾病稳定或缓解。
8.生活质量
· 通过EORTC QLQ-C30和MY-20评估，治疗期间患者的生活质量在两组中相似且保持不变。
9.总结
· 伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显著改善无进展生存期和总体缓解率，相较于安慰剂治疗，显示出显著的疗效优势。生活质量维持良好且两种治疗方案的安全性相当。

【药代动力学】
1.吸收：
· 口服后约1小时达到血浆浓度峰值。
· 平均绝对口服生物利用度为58%。
· AUC随剂量增加而增加，与剂量成比例。
· 高脂饮食会降低伊沙佐米的AUC。
2.分布：
· 伊沙佐米高度与血浆蛋白结合，并分布到红细胞中。
· 稳态分布容积较大。
3.生物转化：
· 伊沙佐米主要通过多种CYP酶和非CYP蛋白代谢清除。
· 在临床相关浓度下，无特异性CYP同工酶起主要代谢作用。
4.消除：
· 伊沙佐米具有多相消除曲线。
· 全身清除率个体差异较大。
· 终末半衰期较长，为9.5天。
· 每周口服给药，AUC会蓄积到大约2倍。
5.排泄：
· 主要通过尿液和粪便排泄。
· 尿液中回收的伊沙佐米原型药物占给药剂量较少。
6.特殊人群：
· 肝损害：轻度肝损害对伊沙佐米的PK无影响，但中度或重度肝损害患者的非结合AUC会增加。
· 肾损害：轻度或中度肾损害对伊沙佐米的PK无影响，但重度肾损害或需要透析的ESRD患者的非结合AUC会增加。伊沙佐米不会被透析清除。
· 年龄、性别、人种：这些因素对伊沙佐米的清除无临床显著性影响，尽管亚裔患者的平均AUC较高，但与白人患者的AUC有重叠。

与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

本品与来那度胺和地塞米松联合使用时的主要不良反应如下：
1. 全球 C16010 研究（复发和难治性多发性骨髓瘤患者）
最常见不良反应（≥20%）：
· 胃肠道：腹泻、便秘、恶心、呕吐
· 血液系统：血小板减少、中性粒细胞减少
· 神经系统：周围神经病变
· 皮肤：皮疹
· 其他：外周水肿、背痛、支气管炎、上呼吸道感染
严重不良反应（发生率 ≥2%）：
· 腹泻：3%
· 血小板减少：2%
· 支气管炎：2%
2. C16010 中国延续研究
最常见不良反应（≥20%）：
· 血液系统：血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少
· 感染：上呼吸道感染、带状疱疹
· 胃肠道：腹泻、恶心、呕吐
严重不良反应（发生率 ≥2%）：
· 肺炎：12%（伊沙佐米组），7%（安慰剂组）
· 带状疱疹：4%（伊沙佐米组）
· 血小板减少：4%（伊沙佐米组）
· 低钾血症：7%（伊沙佐米组）
3. 特定不良反应
· 血小板减少：约2%患者血小板计数≤10,000/mm³，未引起出血或输血需求。
· 胃肠道毒性：约2%患者因腹泻停药。
· 皮疹：约25%的患者出现皮疹，3%为3级皮疹，少数患者因皮疹停药。
· 周围神经病变：28%患者出现，常见为周围感觉神经病变（21%），3%为3级，少数患者因该症状停药。
· 带状疱疹：在伊沙佐米治疗组有4%的患者出现，建议根据需要进行抗病毒预防治疗。
4. 少见严重不良反应
· 急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet 综合征）、Stevens-Johnson 综合征、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。
5. 心脏相关不良反应
· 心力衰竭、心律失常发生率较低，但依然需关注。

一、基本用药信息
· 药物组合：伊沙佐米 + 来那度胺 + 地塞米松
· 治疗周期：28天为一周期，共4周
· 监督与监测：需在专业医生指导下使用，并定期进行疗效与安全性监测
二、推荐起始剂量与给药方案
推荐起始剂量与给药方案（28天周期）：
1.伊沙佐米：4mg，每周1次（第1、8、15天服用）。
2.来那度胺：25mg，每日1次（第1 - 21天服用）。
3.地塞米松：40mg，第1、8、15、22天服用。
三、用药注意事项
· 服药时间：伊沙佐米应在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用，应用水送服整粒胶囊，请勿压碎、咀嚼或打开。
· 治疗前检查：在开始新的治疗周期前，需检查中性粒细胞绝对计数（≥1000/mm³）、血小板计数（≥75,000/mm³）以及非血液学毒性恢复情况。
· 剂量调整：
 · 如出现血小板减少或中性粒细胞减少，需根据具体情况调整伊沙佐米与来那度胺的剂量。
 · 如出现2级或3级皮疹，需停用来那度胺直至皮疹恢复，并根据情况调整剂量。
 · 如出现周围神经病变，需停用伊沙佐米直至症状恢复，并根据情况调整剂量。
· 漏服与补服：如漏服伊沙佐米，且距离下次计划给药时间≥72小时，方可补服。否则，不得补服，也不得服用双倍剂量。
四、特殊患者人群
· 老年患者：无需调整剂量，但需注意监测不良反应。
· 肝损害患者：轻度肝损害无需调整剂量，中度或重度肝损害建议减量至3mg。
· 肾损害患者：轻度或中度肾损害无需调整剂量，重度肾损害或需透析的终末期肾病患者建议减量至3mg。
· 儿童患者：尚未确定安全性和疗效，无数据支持使用。
五、合并用药与预防措施
· 抗病毒药物预防：考虑降低带状疱疹病毒再激活风险。
· 血栓预防治疗：根据患者基础风险与临床状态评估进行。
· 其他合并用药：如需联合使用其他药品，请参考来那度胺与地塞米松的药品说明书。
总结：伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松是治疗多发性骨髓瘤的有效方案，但需在专业医生指导下使用，并严格遵守用药指南，以确保疗效与安全性。

1.血小板减少：治疗期间可能发生血小板减少，通常在每个治疗周期的第14-21天达到最低值。应至少每月监测一次血小板计数，前3个周期可能需要更频繁的监测。如发生血小板减少，可调整剂量或输注血小板。
2.胃肠道毒性：可能出现腹泻、便秘、恶心和呕吐。重度症状需调整剂量，并可能需使用止吐、止泻药物和支持性治疗。重度胃肠道事件时，建议监测血清钾含量。
3.周围神经病变：治疗期间可能出现周围神经病变。应监测症状，必要时调整剂量。
4.外周水肿：可能出现外周水肿。应评价基础病因，按需提供支持性治疗。3级或4级症状时需调整地塞米松或伊沙佐米剂量。
5.皮肤反应：可能出现皮疹。2级或以上皮疹需通过支持性治疗或剂量调整来治疗。如发生 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症，应停用伊沙佐米。
6.肝毒性：可能发生肝损伤。应定期监测肝酶，3级或4级症状时需调整剂量。
7.妊娠禁忌：女性患者应避免妊娠，并采取高效避孕措施。如发生妊娠，应告知患者潜在危害。
8.可逆性后部脑病综合征：罕见，表现为癫痫发作等，确诊靠脑成像（首选磁共振成像），一旦出现需停用本品。
9.避免与CYP3A强效诱导剂合用：会降低伊沙佐米疗效。如需合用，需密切监测疾病控制情况。
10.心脏电生理学：伊沙佐米不延长QTc间期，对心率影响无临床意义。
11.驾驶与机械操作：虽影响小，但如出现疲劳和头晕，不建议驾驶或操作机械。
12.药品处理：伊沙佐米是细胞毒性药物，避免直接接触胶囊内容物。如破损，避免清扫时扬尘，与皮肤接触后用肥皂和水清洗。未使用药品或废弃物按当地要求处置。
治疗期间，请遵循医嘱进行定期检查，关注上述风险并及时报告任何不适。