马来酸奈拉替尼片详细信息
【基本信息】
·通用名称：马来酸奈拉替尼片
·商品名称：贺俪安，NERLYNX
·英文名称：Neratinib Maleate Tablets
·规格：40mg
·性状：本品为红色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“W104”，另一面平滑，除去包衣后显白色至淡黄色。
·成分：主要成分：马来酸奈拉替尼 
·储存条件：密封，不超过 25℃保存。
·有效期：36个月

【适应症】
· 适用于人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

【用法用量】
一、推荐剂量与用法
· 推荐剂量：每日240毫克（6片），随餐服用，连续一年。
· 服用时间：每天大致同一时间，整片吞服，不得咀嚼、压碎或劈开。
· 漏服处理：漏服后不得补服，次日按常规剂量继续服用。
二、预防腹泻
· 治疗前2个周期（56天）给予止泻药洛哌丁胺预防。
· 洛哌丁胺用量：第1-2周每日三次，第3-8周每日两次，第9-52周按需使用（不超过16毫克/天）。
三、剂量调整
奈拉替尼剂量根据不良反应情况可能需调整，剂量水平及对应剂量为：推荐起始剂量每日240毫克，第一次减至每日200毫克，第二次减至每日160毫克，第三次减至每日120毫克。具体调整如下：
1. 针对全身毒性的剂量调整
· 3级毒性：停止使用奈拉替尼，直至3周内恢复至≤1级或基线，之后以下一个较低剂量水平重新服用。
· 4级毒性：永久停用奈拉替尼。
2. 针对腹泻的剂量调整
· 1级腹泻（每天排便次数比基线增加<4次）：调整止泻治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 持续<5天的2级腹泻（每天排便次数比基线增加4 - 6次）：同1级腹泻处理措施。
· 持续≤2天的3级腹泻（每天排便次数比基线增加≥7次）：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 任何等级的并发症：暂停奈拉替尼治疗。
· 持续5天或更长时间的2级腹泻：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 持续超过2天的3级腹泻：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 4级腹泻（危及生命）：永久终止奈拉替尼治疗。
· 每天120mg剂量下腹泻程度达2级或更高：永久终止奈拉替尼治疗。
3. 针对肝脏损害的剂量调整
· 重度肝脏损害（Child Pugh C）：起始剂量降低至80mg。
· 轻度至中度肝脏损害（Child Pugh A或B）：不推荐剂量调整。
4. 针对肝脏毒性的剂量调整
· 3级ALT（>5 - 20×ULN）或3级胆红素（>3 - 10×ULN）：停用奈拉替尼直至恢复至≤1级，评估其他原因。若3周内恢复至≤1级，以下一个较低剂量水平重新服用。减少一次剂量后再次发生3级ALT或胆红素增高，则永久停用奈拉替尼。
· 4级ALT（>20×ULN）或4级胆红素（>10×ULN）：永久停用奈拉替尼，评估其他原因。
5.联合使用降低胃酸的药物
· 质子泵抑制剂（PPI）：避免与奈拉替尼联合用药。
· H2受体拮抗剂：在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼。
· 抗酸药：在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼。

【不良反应】
一、总体情况
· 奈拉替尼组相比安慰剂组，不良反应发生率较高。
· 最常见的不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、疲乏等。
3级或4级不良反应中，腹泻最为常见。
二、常见不良反应（>5%）
1.胃肠系统疾病：
· 腹泻：所有等级发生率95%，3级40%，4级0.1%。
· 恶心：所有等级43%，3级2%，4级0%。
· 腹痛：所有等级36%，3级2%，4级0%。
· 呕吐：所有等级26%，3级3%，4级0%。
2.口腔疾病：口腔炎，所有等级14%，3级0.6%，4级0%。
3.全身性疾病：疲乏，所有等级27%，3级2%，4级0%。
4.肝胆系统疾病：
· 丙氨酸氨基转移酶升高，所有等级9%，3级1%，4级0.2%。
· 天门冬氨酸氨基转移酶升高，所有等级7%，3级0.5%，4级0.2%。
5.感染及侵染类疾病：尿路感染，所有等级5%，3级0.1%，4级0%。
6.代谢及营养类疾病：食欲下降，所有等级12%，3级0.2%，4级0%。
7.皮肤及皮下组织类疾病：皮疹，所有等级18%，3级0.6%，4级0%。
三、严重不良反应
· 严重不良反应包括腹泻、呕吐、脱水、蜂窝织炎、肾衰等，但发生率相对较低。
四、注意事项
· 在使用奈拉替尼时，应密切关注患者的不良反应情况。
· 如出现严重不良反应或不能耐受的情况，应及时调整剂量或停药。
· 腹泻是奈拉替尼治疗中最常见的不良反应，应采取适当的预防措施和管理策略。

【禁忌】
· 无

【注意事项】
一、腹泻
· 奈拉替尼治疗期间常发生腹泻，95%的患者会经历。
· 3级腹泻发生率为40%，需密切关注。
· 预防性使用止泻药（如洛哌丁胺）可降低腹泻发生率和严重程度。
· 腹泻发生时，及时补充液体和电解质，必要时中断奈拉替尼治疗或调整剂量。
· 3级/4级腹泻或伴并发症的腹泻需行粪便培养，排除感染。
二、肝脏毒性
· 奈拉替尼可能导致肝酶升高，发生肝脏毒性。
· 治疗前3个月每月监测肝功能，之后每3个月监测一次。
· 出现肝脏毒性体征或症状时，也应及时检测肝功能。
三、胚胎-胎儿毒性
· 奈拉替尼可能引起胎儿伤害，妊娠女性禁用。
· 育龄女性在治疗期间和停药后至少1个月内应采取避孕措施。
· 男性患者的女性伴侣在治疗期间和停药后3个月内也应采取避孕措施。
四、肝脏损害患者
· 轻度至中度肝脏功能损害患者无需调整剂量。
· 重度肝脏功能损伤患者应降低奈拉替尼剂量。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 孕妇：应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。
· 避孕：在奈拉替尼治疗期间和最后一剂给药后至少 1 个月内采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侣有生殖能力，建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后 3 个月内采取有效的避孕措施。
· 哺乳：建议服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂养，直至最后一次
用药之后至少 1 个月。
二、儿童
· 尚不明确奈拉替尼在儿童患者中的安全性和疗效。
三、老年人
· 老年人应谨慎使用。

【药物相互作用】
一、其他药物对奈拉替尼的影响
1.胃酸减少剂：
· 质子泵抑制剂（PPI）会降低奈拉替尼的血药浓度，应避免同时使用。
· H2受体拮抗剂和抗酸药也可能降低奈拉替尼的浓度，使用时应间隔一定时间（H2受体拮抗剂前后至少2小时/10小时，抗酸药后3小时）。
2.CYP3A4抑制剂：
· 强效和中等强度的CYP3A4抑制剂会增加奈拉替尼的浓度，增加毒性风险，应避免同时使用。
· 常见的强效抑制剂包括酮康唑、利托那韦等；中效抑制剂包括西咪替丁、红霉素等。
3.CYP3A4诱导剂：
· 强效和中等强度的CYP3A4诱导剂会降低奈拉替尼的浓度，降低药效，应避免同时使用。
· 常见的强效诱导剂包括利福平、苯妥英等；中效诱导剂包括依非韦伦、莫达非尼等。
二、奈拉替尼对其他药物的影响
· 奈拉替尼可抑制P-糖蛋白（P-gp）底物的转运，增加其浓度。例如，与地高辛同时使用时，会增加地高辛的浓度，可能导致心脏毒性等不良反应风险增加。
· 使用奈拉替尼时，如需同时使用其他P-gp底物（如达比加群、非索非那定等），应咨询医生，可能需要调整剂量。

【临床数据】
ExteNET研究评估了奈拉替尼在HER2阳性乳腺癌女性患者中作为曲妥珠单抗治疗后的强化辅助治疗的安全性和疗效。研究表明，奈拉替尼组在2年的随访期内，无侵袭性疾病生存期（iDFS）明显优于安慰剂组。
1.主要疗效结果：
· 2年时iDFS：奈拉替尼组为94.2%，安慰剂组为91.9%，风险比（HR）为0.66，p值为0.008，显示奈拉替尼显著降低了疾病复发或死亡风险。
· 5年时iDFS：奈拉替尼组为90.2%，安慰剂组为87.7%，HR为0.73，p值为0.008，长期效果与2年时一致。
2.亚组分析：
· 激素受体阳性患者：奈拉替尼组显示出显著的iDFS改善（HR=0.49）。
· 淋巴结阳性患者（≥4个阳性淋巴结）：奈拉替尼组在此亚组患者中也表现出显著的iDFS改善（HR=0.62）。
· 既往曲妥珠单抗治疗顺序：序贯治疗组（曲妥珠单抗序贯治疗）使用奈拉替尼后效果显著改善（HR=0.46）。

【药代动力学】
一、吸收
· 奈拉替尼及其主要活性代谢产物在口服后2至8小时达到峰浓度。
二、食物影响
· 高脂肪饮食可增加奈拉替尼的Cmax和AUC，而标准早餐的影响较小。。
三、分布
· 高脂肪饮食可增加奈拉替尼的Cmax和AUC，而标准早餐的影响较小。

四、消除
· 奈拉替尼及其代谢产物的血浆半衰期在数小时至数十小时之间，多次给药后达到稳态。
五、代谢
· 奈拉替尼主要在肝脏由CYP3A4代谢，产生多种活性代谢产物。
六、排泄
· 奈拉替尼主要通过粪便排泄，尿液排泄量很少。
六、特殊人群
· 年龄、性别、人种和肾功能对奈拉替尼的药代动力学影响不大。但肝脏损害患者需特别注意，重度肝脏损害可增加奈拉替尼的暴露量。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

适用于人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

一、总体情况
· 奈拉替尼组相比安慰剂组，不良反应发生率较高。
· 最常见的不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、疲乏等。
3级或4级不良反应中，腹泻最为常见。
二、常见不良反应（>5%）
1.胃肠系统疾病：
· 腹泻：所有等级发生率95%，3级40%，4级0.1%。
· 恶心：所有等级43%，3级2%，4级0%。
· 腹痛：所有等级36%，3级2%，4级0%。
· 呕吐：所有等级26%，3级3%，4级0%。
2.口腔疾病：口腔炎，所有等级14%，3级0.6%，4级0%。
3.全身性疾病：疲乏，所有等级27%，3级2%，4级0%。
4.肝胆系统疾病：
· 丙氨酸氨基转移酶升高，所有等级9%，3级1%，4级0.2%。
· 天门冬氨酸氨基转移酶升高，所有等级7%，3级0.5%，4级0.2%。
5.感染及侵染类疾病：尿路感染，所有等级5%，3级0.1%，4级0%。
6.代谢及营养类疾病：食欲下降，所有等级12%，3级0.2%，4级0%。
7.皮肤及皮下组织类疾病：皮疹，所有等级18%，3级0.6%，4级0%。
三、严重不良反应
· 严重不良反应包括腹泻、呕吐、脱水、蜂窝织炎、肾衰等，但发生率相对较低。
四、注意事项
· 在使用奈拉替尼时，应密切关注患者的不良反应情况。
· 如出现严重不良反应或不能耐受的情况，应及时调整剂量或停药。
· 腹泻是奈拉替尼治疗中最常见的不良反应，应采取适当的预防措施和管理策略。

一、推荐剂量与用法
· 推荐剂量：每日240毫克（6片），随餐服用，连续一年。
· 服用时间：每天大致同一时间，整片吞服，不得咀嚼、压碎或劈开。
· 漏服处理：漏服后不得补服，次日按常规剂量继续服用。
二、预防腹泻
· 治疗前2个周期（56天）给予止泻药洛哌丁胺预防。
· 洛哌丁胺用量：第1-2周每日三次，第3-8周每日两次，第9-52周按需使用（不超过16毫克/天）。
三、剂量调整
奈拉替尼剂量根据不良反应情况可能需调整，剂量水平及对应剂量为：推荐起始剂量每日240毫克，第一次减至每日200毫克，第二次减至每日160毫克，第三次减至每日120毫克。具体调整如下：
1. 针对全身毒性的剂量调整
· 3级毒性：停止使用奈拉替尼，直至3周内恢复至≤1级或基线，之后以下一个较低剂量水平重新服用。
· 4级毒性：永久停用奈拉替尼。
2. 针对腹泻的剂量调整
· 1级腹泻（每天排便次数比基线增加<4次）：调整止泻治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 持续<5天的2级腹泻（每天排便次数比基线增加4 - 6次）：同1级腹泻处理措施。
· 持续≤2天的3级腹泻（每天排便次数比基线增加≥7次）：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 任何等级的并发症：暂停奈拉替尼治疗。
· 持续5天或更长时间的2级腹泻：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 持续超过2天的3级腹泻：暂停奈拉替尼治疗，进行饮食调整，维持约2升液体摄入。
· 4级腹泻（危及生命）：永久终止奈拉替尼治疗。
· 每天120mg剂量下腹泻程度达2级或更高：永久终止奈拉替尼治疗。
3. 针对肝脏损害的剂量调整
· 重度肝脏损害（Child Pugh C）：起始剂量降低至80mg。
· 轻度至中度肝脏损害（Child Pugh A或B）：不推荐剂量调整。
4. 针对肝脏毒性的剂量调整
· 3级ALT（>5 - 20×ULN）或3级胆红素（>3 - 10×ULN）：停用奈拉替尼直至恢复至≤1级，评估其他原因。若3周内恢复至≤1级，以下一个较低剂量水平重新服用。减少一次剂量后再次发生3级ALT或胆红素增高，则永久停用奈拉替尼。
· 4级ALT（>20×ULN）或4级胆红素（>10×ULN）：永久停用奈拉替尼，评估其他原因。
5.联合使用降低胃酸的药物
· 质子泵抑制剂（PPI）：避免与奈拉替尼联合用药。
· H2受体拮抗剂：在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼。
· 抗酸药：在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼。

一、腹泻
· 奈拉替尼治疗期间常发生腹泻，95%的患者会经历。
· 3级腹泻发生率为40%，需密切关注。
· 预防性使用止泻药（如洛哌丁胺）可降低腹泻发生率和严重程度。
· 腹泻发生时，及时补充液体和电解质，必要时中断奈拉替尼治疗或调整剂量。
· 3级/4级腹泻或伴并发症的腹泻需行粪便培养，排除感染。
二、肝脏毒性
· 奈拉替尼可能导致肝酶升高，发生肝脏毒性。
· 治疗前3个月每月监测肝功能，之后每3个月监测一次。
· 出现肝脏毒性体征或症状时，也应及时检测肝功能。
三、胚胎-胎儿毒性
· 奈拉替尼可能引起胎儿伤害，妊娠女性禁用。
· 育龄女性在治疗期间和停药后至少1个月内应采取避孕措施。
· 男性患者的女性伴侣在治疗期间和停药后3个月内也应采取避孕措施。
四、肝脏损害患者
· 轻度至中度肝脏功能损害患者无需调整剂量。
· 重度肝脏功能损伤患者应降低奈拉替尼剂量。