左旋酮康唑详细说明书
【贮藏】储存在20°至25°C（68°至77°F）下；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间波动。

【适应症】
RECORLEV 适用于治疗库欣综合征成年患者的内源性皮质高水平血症，这些患者的手术不是一种选择或无法治愈。
使用限制：RECORLEV 未被批准用于治疗真菌感染。RECORLEV 治疗真菌感染的安全性和有效性尚未确定。

【用法用量】
1、开始前的实验室测试
在开始RECORLEV治疗前，需要进行以下实验室测试：
基线肝脏检查：包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素。对于AST或ALT高于正常值但小于或等于正常上限3倍的患者，应仔细评估开始RECORLEV治疗的风险和潜在益处。
基线心电图（ECG）：用于评估心脏健康状况。
纠正电解质异常：在开始治疗前，应纠正低钾血症和低镁血症。
2、推荐剂量、滴定和疗效监测
起始剂量：150毫克，每天口服两次，不受食物影响。
剂量滴定：根据24小时尿游离皮质醇水平和患者耐受性，每2-3周滴定一次，每次增加150毫克，直至达到足够的临床反应。最大推荐剂量为每天1200毫克，分两次服用。
剂量调整：如因耐受性问题，剂量可减少至每天一次150毫克。
疗效监测：达到维持剂量后，至少每1-2个月监测两次24小时尿游离皮质醇水平。如治疗后24小时尿游离皮质醇水平仍高于正常上限或患者不能耐受治疗，应考虑停用RECORLEV并转用其他疗法。
3、剂量中断和调整
肝毒性管理：根据ALT、AST和总胆红素水平进行剂量调整和管理，包括暂时停药、降低剂量和永久停药。
QT间期延长管理：如QTcF间期超过500毫秒，暂时停药。纠正其他可能的促发因素后，以较低剂量恢复用药。如QT间期延长再次出现，永久停药。
皮质醇减少症管理：如尿游离皮质醇或早晨血清/血浆皮质醇水平低于目标范围，减少剂量或暂时停药。如出现肾上腺皮质功能减退症的体征和/或症状，停止用药并给予外源性糖皮质激素替代治疗。当皮质醇水平稳定且症状解决后，以较低剂量重新开始用药。
4、错过剂量
如错过一剂RECORLEV，患者应在定期安排的时间服用下一剂，无需补服错过的剂量。

【不良反应】
常见的不良反应按发生频率排列为：恶心/呕吐、低钾血症、全身性高血压、出血/挫伤、头痛、异常子宫出血、心律失常、疲劳。
其他不良反应还有：上呼吸道感染、腹痛/消化不良、头晕、腹泻、食欲下降、口干、皮肤干燥、肾上腺皮质功能减退症等。

【注意事项】
一、肝毒性
RECORLEV治疗可能导致严重的肝毒性，甚至致命或需要肝移植。无论剂量或治疗时长，均有患者报告出现肝损伤。肝毒性风险不限于有肝病危险因素的患者。
禁忌：肝硬化、急性肝病、控制不佳的慢性肝病、基线AST或ALT超过正常上限3倍、复发性症状性胆石症、由酮康唑或需停药的唑类抗真菌药引起的药物性肝损伤病史、广泛转移性肝病者禁用。
监测与管理：
治疗前进行基线肝脏检查。
治疗期间定期监测肝酶，剂量滴定期间更频繁。
AST或ALT≥5倍正常上限，或≥3倍且总胆红素≥2倍正常上限时，永久停药。
肝功能异常后3天内复查，直至稳定，之后至少每7-10天监测一次，直至异常消退或确定其他原因。
AST或ALT升高<3倍正常上限，或3-5倍且总胆红素<2倍正常上限时，通过中断或调整剂量控制肝毒性。
二、QT间期延长
RECORLEV可引起剂量相关的QT间期延长，可能导致危及生命的室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速。
禁忌：服用其他可能导致QT间期延长药物、基线QTcF间期>470毫秒、尖端扭转型室性心动过速病史、室性心动过速或长QT综合征（含一级家族史）者禁用。
监测与管理：
获取基线QT间期测量值。
定期监测心电图。
纠正低钾血症和低镁血症。
QTcF间期>500毫秒时，暂时停药。恢复后，以较低剂量重新开始，若QT间期延长再现，永久停药。
三、皮质醇减少症
RECORLEV可降低皮质醇水平，导致皮质醇减少症，严重时可能引发肾上腺皮质功能减退症。
监测与管理：
定期监测24小时尿无皮质醇、早晨血清或血浆皮质醇，以及患者体征和症状。
皮质醇水平低于目标范围、迅速下降或出现相关体征和症状时，减少剂量或暂时停药。
清晨血清或血浆皮质醇水平低于目标范围且出现肾上腺皮质功能减退症体征和症状时，停药并给予外源性糖皮质激素替代治疗。
皮质醇水平稳定且症状解决后，以较低剂量重新开始治疗。
四、超敏反应
RECORLEV治疗期间可能发生超敏反应。对左旋酮康唑、酮康唑或RECORLEV中任何赋形剂过敏者禁用。
五、与睾丸激素降低相关的风险
RECORLEV可能降低男性和女性的血清睾酮水平，导致相关症状，如男性乳房发育症、阳痿、少精症（男性），以及性欲下降和情绪变化（女性）。告知患者相关症状，并建议出现症状时联系医疗保健提供者。

【禁忌】
RECORLEV 禁用于以下患者：
1.患有肝硬化、急性肝病或控制不佳的慢性肝病、基线 AST 或 ALT 大于正常上限的 3 倍、复发性症状性胆石症、由于酮康唑或任何需要停止治疗的唑类抗真菌治疗引起的药物性肝损伤的既往病史，或广泛的转移性肝病。
2.服用与室性心律失常相关的导致QT间期延长的药物，包括尖端扭转型室性心动过速。
3.基线时 QTcF 间期延长大于 470 毫秒，尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速、心室颤动或长 QT 综合征病史（包括一级家族史）。
4.已知对左旋酮康唑、酮康唑或 RECORLEV 中的任何赋形剂过敏。
5.服用某些作为 CYP3A4 或 CYP3A4 和 P-gP 敏感底物的药物 。

【特殊人群用药】
1.怀孕
RECORLEV（左旋酮康唑）在妊娠期间使用的安全性尚未确立。未经治疗的库欣综合征对母亲和胎儿均有风险。孕妇应被告知潜在风险，并权衡RECORLEV治疗的益处与风险。
2.哺乳期
酮康唑在母乳中的含量较低，但有限的数据不足以评估其对母乳喂养婴儿的安全性。由于可能存在肝毒性等严重不良反应，建议哺乳期妇女在RECORLEV治疗期间及停药后至少一天（半衰期的5倍）内避免母乳喂养。
3.具有生殖潜力的雌性和雄性
RECORLEV可能降低睾酮水平，影响男性和女性的生育能力。动物研究表明，酮康唑可损害大鼠和狗的生育能力。因此，有生育需求的男女在使用RECORLEV前应咨询医生。
4.儿科使用
RECORLEV在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议在该年龄组中使用。
5.老年使用
RECORLEV在老年患者中的使用经验有限，无法确定其反应是否与年轻成年患者不同。老年患者应谨慎使用，并根据个体情况调整剂量。
6.肾功能损害
RECORLEV在肾功能不全患者中的使用经验尚缺乏。由于外消旋酮康唑在肾功能不全患者中的药代动力学差异不显著，但建议在使用RECORLEV前评估患者的肾功能，并根据需要调整剂量。
7.肝功能损害
肝功能损害患者禁用RECORLEV。这包括肝硬化、急性肝病、慢性肝病控制不佳、复发性症状性胆石症、由酮康唑或任何需要停止治疗的唑类抗真菌治疗引起的药物性肝损伤既往史，以及广泛的转移性肝病患者。

【药物相互作用】
左旋酮康唑是一种强 CYP3A4 抑制剂，也是体内药物转运蛋白 P-gp、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。同时施用作为这些酶或转运蛋白底物的药物的血浆浓度可能受 RECORLEV 影响。
在体外，左旋酮康唑抑制 CYP2B6 和 CYP2C8，并诱导 CYP1A2。
左旋酮康唑不抑制 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6，不诱导 CYP2B6，也不抑制 OATP1B3、OAT1、OAT3 或 MATE2-K 转运蛋白。

RECORLEV 适用于治疗库欣综合征成年患者的内源性皮质高水平血症，这些患者的手术不是一种选择或无法治愈。
使用限制：RECORLEV 未被批准用于治疗真菌感染。RECORLEV 治疗真菌感染的安全性和有效性尚未确定。

常见的不良反应按发生频率排列为：恶心/呕吐、低钾血症、全身性高血压、出血/挫伤、头痛、异常子宫出血、心律失常、疲劳。
其他不良反应还有：上呼吸道感染、腹痛/消化不良、头晕、腹泻、食欲下降、口干、皮肤干燥、肾上腺皮质功能减退症等。

1、开始前的实验室测试
在开始RECORLEV治疗前，需要进行以下实验室测试：
基线肝脏检查：包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素。对于AST或ALT高于正常值但小于或等于正常上限3倍的患者，应仔细评估开始RECORLEV治疗的风险和潜在益处。
基线心电图（ECG）：用于评估心脏健康状况。
纠正电解质异常：在开始治疗前，应纠正低钾血症和低镁血症。
2、推荐剂量、滴定和疗效监测
起始剂量：150毫克，每天口服两次，不受食物影响。
剂量滴定：根据24小时尿游离皮质醇水平和患者耐受性，每2-3周滴定一次，每次增加150毫克，直至达到足够的临床反应。最大推荐剂量为每天1200毫克，分两次服用。
剂量调整：如因耐受性问题，剂量可减少至每天一次150毫克。
疗效监测：达到维持剂量后，至少每1-2个月监测两次24小时尿游离皮质醇水平。如治疗后24小时尿游离皮质醇水平仍高于正常上限或患者不能耐受治疗，应考虑停用RECORLEV并转用其他疗法。
3、剂量中断和调整
肝毒性管理：根据ALT、AST和总胆红素水平进行剂量调整和管理，包括暂时停药、降低剂量和永久停药。
QT间期延长管理：如QTcF间期超过500毫秒，暂时停药。纠正其他可能的促发因素后，以较低剂量恢复用药。如QT间期延长再次出现，永久停药。
皮质醇减少症管理：如尿游离皮质醇或早晨血清/血浆皮质醇水平低于目标范围，减少剂量或暂时停药。如出现肾上腺皮质功能减退症的体征和/或症状，停止用药并给予外源性糖皮质激素替代治疗。当皮质醇水平稳定且症状解决后，以较低剂量重新开始用药。
4、错过剂量
如错过一剂RECORLEV，患者应在定期安排的时间服用下一剂，无需补服错过的剂量。

【注意事项】
一、肝毒性
RECORLEV治疗可能导致严重的肝毒性，甚至致命或需要肝移植。无论剂量或治疗时长，均有患者报告出现肝损伤。肝毒性风险不限于有肝病危险因素的患者。
禁忌：肝硬化、急性肝病、控制不佳的慢性肝病、基线AST或ALT超过正常上限3倍、复发性症状性胆石症、由酮康唑或需停药的唑类抗真菌药引起的药物性肝损伤病史、广泛转移性肝病者禁用。
监测与管理：
治疗前进行基线肝脏检查。
治疗期间定期监测肝酶，剂量滴定期间更频繁。
AST或ALT≥5倍正常上限，或≥3倍且总胆红素≥2倍正常上限时，永久停药。
肝功能异常后3天内复查，直至稳定，之后至少每7-10天监测一次，直至异常消退或确定其他原因。
AST或ALT升高<3倍正常上限，或3-5倍且总胆红素<2倍正常上限时，通过中断或调整剂量控制肝毒性。
二、QT间期延长
RECORLEV可引起剂量相关的QT间期延长，可能导致危及生命的室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速。
禁忌：服用其他可能导致QT间期延长药物、基线QTcF间期>470毫秒、尖端扭转型室性心动过速病史、室性心动过速或长QT综合征（含一级家族史）者禁用。
监测与管理：
获取基线QT间期测量值。
定期监测心电图。
纠正低钾血症和低镁血症。
QTcF间期>500毫秒时，暂时停药。恢复后，以较低剂量重新开始，若QT间期延长再现，永久停药。
三、皮质醇减少症
RECORLEV可降低皮质醇水平，导致皮质醇减少症，严重时可能引发肾上腺皮质功能减退症。
监测与管理：
定期监测24小时尿无皮质醇、早晨血清或血浆皮质醇，以及患者体征和症状。
皮质醇水平低于目标范围、迅速下降或出现相关体征和症状时，减少剂量或暂时停药。
清晨血清或血浆皮质醇水平低于目标范围且出现肾上腺皮质功能减退症体征和症状时，停药并给予外源性糖皮质激素替代治疗。
皮质醇水平稳定且症状解决后，以较低剂量重新开始治疗。
四、超敏反应
RECORLEV治疗期间可能发生超敏反应。对左旋酮康唑、酮康唑或RECORLEV中任何赋形剂过敏者禁用。
五、与睾丸激素降低相关的风险
RECORLEV可能降低男性和女性的血清睾酮水平，导致相关症状，如男性乳房发育症、阳痿、少精症（男性），以及性欲下降和情绪变化（女性）。告知患者相关症状，并建议出现症状时联系医疗保健提供者。