注射用盐酸表柔比星详细说明书

通用名称：表柔比星

商品名称：法玛新

英文名称：Epirubicin

生产厂家：美国辉瑞

 成分

本品主要成分为表柔比星。

性状

本品一般为注射剂。

适应症

本品适用于单用或与其他抗肿瘤药合用治疗各种急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和一些实体瘤如膀胱、乳腺、宫颈、卵巢、前列腺、胃肠道肿瘤。

规格

注射剂（粉）：10mg。

用法用量

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射剂：

1、本品供静脉注射和静脉滴注，用灭菌注射用水溶解，使其最终浓度不超过2mg/ml建议先以0.9%氯化钠注射液检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉中，再经此通畅的输液管给药，以减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用0.9%氯化钠注射液冲洗。

2、单用的常用量为60-90mg/m2，每3周1次；如有必要，也可分为2-3天给药，高剂量如≥120mg/m2，每3周1次；或45mg/m2，每3周连用3天。如仅用20mg/m2，有望毒性减轻。

3、本品如合用其他抗肿瘤药，剂量应适当降低，肝功能中度受损者（血清胆红素浓度14-30pg/ml）用量减半；肝严重受损者（>30mg/ml）仅给常用量的1/4。

4、由于年龄或以前曾接受过化疗和放射而致骨髓功能受损者，使用本品亦应减量。

5、总用量不可超过0.9-1g/m2。

6、本品也可直接向膀胱内灌注，每周以50mg配制成0.1%溶液供用，共用8次；如尿中出现化学结晶物，用量应减至30mg。对于原位癌，如可耐受，可每周使用80mg，为了预防经尿道切除后复发，每周可给予50mg/m2，共用4周；接着，每月灌注50mg/m2连用11个月。

7、由于本品经肝胆系统排泄，故肝功能不全患者应减量，以免蓄积中毒。重度肝功能不全患者应降低剂量50%，重度肝功能不全患者应降低剂量75%。

不良反应

1、类似多柔比星，但程度较轻在总用量超过0.9-1g/m2时更可能出现心脏毒性。

2、其他不良反应有脱发，60%-90%的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；黏膜炎，用药的第5-10天出现，通常发生在舌侧及舌下黏膜；胃肠功能紊乱，如恶心，呕吐、腹泻。

3、曾有报道偶有发热、寒战，荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。

禁忌

1、曾用过大剂量蒽环类药物的患者、严重心脏病患者、骨髓抑制者禁用。对本品过敏者亦禁用。

2、肝功能不全患者应减量慎用。

注意事项

1、在本品治疗期间应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。

2、用药1-2天后，尿液可能出现红染。

3、本品能破坏精子染色体，正在接受本品治疗的男性患者及性伴侣应采取有效的避孕方法，本品可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。

4、对于接受化疗药物（包括本品）而导致免疫抑制的患者，接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受本品治疗的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

5、有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者可出现继发性白血病，可伴或不伴白血病的前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见。

（1）当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时。

（2）或患者既往多次使用细胞毒药物治疗。

（3）或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、本品注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉滴注较好。



特殊人群用药

孕妇及哺乳期妇女用药

尚未明确本品是否经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

儿童用药

儿童用药的安全性及有效性尚未明确。

老年使用

虽然在老年女性患者的试验中未使用较低的盐酸表柔比星注射液起始剂量，但当盐酸表柔比星注射液给予 70 ≥女性患者时，应特别注意监测毒性

肝功能损害

表柔比星可被肝脏代谢和胆汁排泄消除，肝功能障碍患者的清除率降低。不要用盐酸表柔比星注射液治疗严重肝功能损害患者。减少肝功能损害较轻患者的起始剂量

肾功能损害

在血清肌酐< 5 mg/dL 的患者中未观察到表柔比星或其主要代谢物表柔比星的药代动力学发生显着改变。对于严重肾功能不全的患者（血清肌酐> 5 mg/dL），考虑使用较低剂量，因为据报道这些患者的血浆清除率降低 . 尚未对透析患者进行研究。



药物相互作用

1、本品禁与其他有心脏毒性的药物合用，特别是如曲妥珠单抗样的t1/2长的药物。

2、在本品给药前使用紫杉醇会引起本品及代谢物的血药浓度升高，其中代谢物既没有活性也没有毒性，紫杉醇或多西他赛类和本品联合用药时，先给本品则对其药动学没有影响。

3、西咪替丁可提高本品的血药浓度，并增加活性代谢物的形成。

4、其他细胞毒性药物

盐酸表柔比星注射液与其他细胞毒性药物联合使用可能显示治疗中的附加毒性，尤其是血液学和胃肠道影响。

5、紫杉醇： 

在紫杉醇之前或之后立即施用表柔比星增加了表柔比星、表柔比星和 7-脱氧霉素糖苷配基的全身暴露。  

多西他赛： 

在多西他赛之前或之后立即施用表柔比星对表柔比星的全身暴露没有影响，但增加了表柔比星和 7-脱氧霉素糖苷配基的全身暴露。

作用机制

Epirubicin 是一种蒽环类细胞毒剂。尽管已知蒽环类药物可以干扰真核细胞内的许多生化和生物功能，但表柔比星的细胞毒性和/或抗增殖特性的确切机制尚未完全阐明。

表柔比星通过将其平面环嵌入核苷酸碱基对之间与 DNA 形成复合物，从而抑制核酸（DNA 和 RNA）和蛋白质合成。

这种嵌入触发拓扑异构酶 II 的 DNA 切割，从而产生杀细胞活性。表柔比星还抑制 DNA 解旋酶活性，阻止双链 DNA 的酶促分离并干扰复制和转录。表柔比星还通过产生细胞毒性自由基参与氧化/还原反应。表柔比星的抗增殖和细胞毒活性被认为是由这些或其他可能的机制引起的。

表柔比星在体外对各种已建立的小鼠和人细胞系以及人肿瘤的原代培养物具有细胞毒性。它在体内对无胸腺小鼠（包括乳腺肿瘤）中的各种小鼠肿瘤和人异种移植物也有活性。

药理作用

类似多柔比星。其疗效与多柔比星相等，而心脏毒性则较低。

药代动力学

静脉给药后，迅速广泛分布到体内各种组织（脑脊液例外）。在肝内代谢，其代谢物为表柔比星醇和葡糖醛酸衍生物。本品主要经胆汁排出。约有10%于48h随尿排出，其终未t1/2为30-40h。

分配 

静脉给药后，表柔比星迅速广泛地分布到组织中。表柔比星与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合约为 77%，并且不受药物浓度的影响。表柔比星似乎也集中在红细胞中;全血浓度大约是血浆浓度的两倍。

新陈代谢 

表柔比星可被肝脏广泛而迅速地代谢，也被其他器官和细胞代谢，包括红细胞。已确定四种主要代谢途径：

（1） C-13 酮基还原，形成 13（S）-二氢衍生物 Epirubicinol;（2） 未改变的药物和 Epirubicinol 与葡萄糖醛酸的偶联;（3） 氨基糖部分通过水解过程丢失，形成阿霉素和阿霉素糖苷配基;（4） 氨基糖部分通过氧化还原过程丢失，形成 7-脱氧-阿霉素糖苷配基和 7-脱氧-阿霉素糖苷配基。表柔比西诺的体外细胞毒活性是表柔比星的十分之一。由于 Epirubicinol 的血浆水平低于未改变药物的血浆水平，因此它们不太可能达到足以产生细胞毒性的体内浓度。其他代谢物没有显着的活性或毒性报道。

排泄。 

表柔比星及其主要代谢物通过胆道排泄消除，在较小程度上通过尿液排泄消除。来自 1 名患者的质量平衡数据发现，粪便 （34%） 和尿液 （27%） 中约占总放射性剂量的 60%。这些数据与 3 例肝外梗阻和经皮引流患者的数据一致，其中在治疗后 4 天内，大约 35% 和 20% 的给药剂量分别在胆汁和尿液中恢复为表柔比星或其主要代谢物。

年龄的影响 

对 36 名癌症患者 （13 名男性和 23 名女性，年龄 20 至 73 岁） 的血浆数据进行人群分析，结果显示，年龄会影响女性患者表柔比星的血浆清除率。70 岁女性患者的预测血浆清除率比 25 岁女性患者的预测血浆清除率低约 35%。研究中纳入的 50 >男性数量不足，无法得出有关男性与年龄相关的清除率变化的结论。虽然老年女性患者似乎不需要较低的盐酸表柔比星注射液起始剂量，并且未用于临床试验，但在对 70 >女性患者使用盐酸表柔比星注射液时应特别注意监测毒性 。  

性别的影响 

在 50 ≤ 的患者中，成年男性和女性患者的平均清除率值相似。表柔比星在老年女性中的清除率降低。

种族的影响 

种族对表柔比星药代动力学的影响尚未得到评估。

肝功能损害的影响 

表柔比星可被肝脏代谢和胆汁排泄消除，肝功能障碍患者的清除率降低。在一项关于肝功能障碍影响的研究中，实体瘤患者被分为 3 组。第 1 组患者 （n=22） 血清 AST （SGOT） 水平高于正常上限 （中位数： 93 IU/L） 和正常血清胆红素水平 （中位数： 0.5 mg/dL），并给予盐酸表柔比星注射剂量 12.5 至 90 mg/m 2。第 2 组患者血清 AST （中位数： 175 IU/L） 和胆红素水平 （中位数： 2.7 mg/dL） 均发生改变，并接受 25 mg/m 2 盐酸表柔比星注射剂量治疗 （n=8）。将他们的药代动力学与接受 12.5 至 120 mg/m 2 盐酸表柔比星注射剂量的血清 AST 和胆红素值正常的患者的药代动力学进行比较。与肝功能正常的患者相比，表柔比星的中位血浆清除率在第 1 组患者中降低了约 30%，在第 2 组中患者降低了 50%。尚未评估肝功能损害更严重的患者。  

肾功能损害的影响 

在血清肌酐< 5 mg/dL 的患者中未观察到表柔比星或其主要代谢物表柔比星的药代动力学发生显着改变。据报道，4 例血清肌酐≥ 5 mg/dL 的患者血浆清除率降低 50%。 尚未对透析患者进行研究。

紫杉醇的作用 

在表柔比星（90 mg/m 2 推注）之前或之后立即施用紫杉醇（175-225 mg/m 2,3 小时输注）导致表柔比星的全身暴露（平均 AUC）增加，从 5% 到 109% 不等。在相同剂量的表柔比星和紫杉醇下，表柔比星的非活性代谢物 （表柔比星和 7-脱氧糖苷配基） 的平均 AUC 分别增加了 120% 和 70%，当表柔比星后立即给予紫杉醇时。表柔比星对紫杉醇的暴露没有影响，无论是在紫杉醇之前还是之后给药。

多西他赛的作用 

在表柔比星（90 mg/m 2 推注）之前或之后立即给予多西他赛（70 mg/m 2,1 小时输注）对表柔比星的全身暴露（平均 AUC）没有影响。然而，与单独使用表柔比星相比，在表柔比星后立即给予多西他赛时，表柔比星和 7-脱氧糖苷配基的平均 AUC 分别增加了 22.5% 和 95%。表柔比星对多西他赛的暴露没有影响，无论是在多西他赛之前还是之后给药。

西咪替丁的作用 

西咪替丁的联合给药（化疗前 5 天开始，每天两次 400 毫克，持续 7 天）使表柔比星的平均 AUC （100 mg/m 2） 增加了 50%，其血浆清除率降低了 30%。

由细胞色素 P-450 酶代谢的药物。 

尚未进行系统的体外或体内评估来检查表柔比星抑制或诱导氧化细胞色素 P-450 同工酶的可能性。

临床研究

MA-5研究

治疗方案：CEF-120方案（盐酸表柔比星注射液120 mg/m²联合环磷酰胺和氟尿嘧啶）与CMF方案进行了比较。

患者特征：中位年龄为45岁，约60%的患者有1至3个受累淋巴结，约40%的患者有≥4个淋巴结受累。

主要结果：

无复发生存期（RFS）：CEF-120方案的5年RFS估计为62%，显著高于CMF方案的53%（风险比0.76，分层对数秩p=0.013）。

总生存期（OS）：CEF-120方案的5年OS估计为77%，高于CMF方案的70%（风险比0.71，分层对数秩p=0.043）。

长期随访：10年随访结果显示，CEF-120方案的RFS和OS仍然优于CMF方案。

GFEA-05研究

治疗方案：FEC-100方案（盐酸表柔比星注射液100 mg/m²联合氟尿嘧啶和环磷酰胺）与FEC-50方案进行了比较。

患者特征：中位年龄为51岁，约一半的患者为绝经后，约80%的患者有≥4个淋巴结受累。

主要结果：

无复发生存期（RFS）：FEC-100方案的5年RFS估计为65%，显著高于FEC-50方案的52%（风险比0.68，对数秩p=0.007）。

总生存期（OS）：FEC-100方案的5年OS估计为76%，显著高于FEC-50方案的65%（风险比0.69，对数秩p=0.007）。

长期随访：10年随访结果同样显示，FEC-100方案的RFS和OS优于FEC-50方案。



贮藏方法

避光，贮于室温下。

本品适用于单用或与其他抗肿瘤药合用治疗各种急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和一些实体瘤如膀胱、乳腺、宫颈、卵巢、前列腺、胃肠道肿瘤。

1、类似多柔比星，但程度较轻在总用量超过0.9-1g/m2时更可能出现心脏毒性。

2、其他不良反应有脱发，60%-90%的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；黏膜炎，用药的第5-10天出现，通常发生在舌侧及舌下黏膜；胃肠功能紊乱，如恶心，呕吐、腹泻。

3、曾有报道偶有发热、寒战，荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射剂：

1、本品供静脉注射和静脉滴注，用灭菌注射用水溶解，使其最终浓度不超过2mg/ml建议先以0.9%氯化钠注射液检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉中，再经此通畅的输液管给药，以减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用0.9%氯化钠注射液冲洗。

2、单用的常用量为60-90mg/m2，每3周1次；如有必要，也可分为2-3天给药，高剂量如≥120mg/m2，每3周1次；或45mg/m2，每3周连用3天。如仅用20mg/m2，有望毒性减轻。

3、本品如合用其他抗肿瘤药，剂量应适当降低，肝功能中度受损者（血清胆红素浓度14-30pg/ml）用量减半；肝严重受损者（>30mg/ml）仅给常用量的1/4。

4、由于年龄或以前曾接受过化疗和放射而致骨髓功能受损者，使用本品亦应减量。

5、总用量不可超过0.9-1g/m2。

6、本品也可直接向膀胱内灌注，每周以50mg配制成0.1%溶液供用，共用8次；如尿中出现化学结晶物，用量应减至30mg。对于原位癌，如可耐受，可每周使用80mg，为了预防经尿道切除后复发，每周可给予50mg/m2，共用4周；接着，每月灌注50mg/m2连用11个月。

7、由于本品经肝胆系统排泄，故肝功能不全患者应减量，以免蓄积中毒。重度肝功能不全患者应降低剂量50%，重度肝功能不全患者应降低剂量75%。

1、在本品治疗期间应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。

2、用药1-2天后，尿液可能出现红染。

3、本品能破坏精子染色体，正在接受本品治疗的男性患者及性伴侣应采取有效的避孕方法，本品可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。

4、对于接受化疗药物（包括本品）而导致免疫抑制的患者，接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受本品治疗的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

5、有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者可出现继发性白血病，可伴或不伴白血病的前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见。

（1）当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药合用时。

（2）或患者既往多次使用细胞毒药物治疗。

（3）或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为1-3年。

6、本品注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉滴注较好。