纳武利尤单抗详细说明书

 

【药品名称】

通用名：纳武单抗

商品名称：Opdivo

全部名称：纳武单抗，欧狄沃，纳武利尤单抗，O药，Opdivo，Nivolumab，Opdyta。

生产厂家：美国百时美施贵

【规格】40mg/4ml(10mg/ml);100mg/10ml(10mg/ml)

【性状】 澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

【适应症】

1.1 不能切除或转移黑色素瘤

OPDIVO(nivolumab)纳武单抗是适用为有不能切除或转移黑色素瘤，如BRAF V600突变阳性，一种BRAF抑制剂患者后疾病进展的治疗。

这个适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应症的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

1.2 转移鳞状非小细胞肺癌

OPDIVO(nivolumab)纳武单抗适用为有转移鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)用基于铂化疗或后有转移患者的治疗。

【用法用量】

推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。

【不良反应】

最常见的不良反应（≥10%）为疲乏(43%)、肌肉骨骼痛（27%）、腹泻(25%)、皮疹(24%)恶心(22%)、咳嗽(21%)、瘙痒(19%)、食欲下降（17%）、便秘(16%)、关节痛(16%)、腹痛(15%(、呼吸困难（15%）、上呼吸道感染（14%）、呕吐（13%）、发热（13%）、贫血（13%）、头痛（12%）。大多数不良反应为轻至中度（1 级或 2 级）。NSCLC 患者至少 24 个月随访未发现新的安全性信号。

【禁忌】

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

【注意事项】

当纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，请在开始治疗前查阅伊匹木单抗的产品说明书。相比纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，免疫相关性不良反应的发生率更高。

联合治疗时也报告过心脏和肺不良事件（包括肺栓塞）。应持续监测患者的心肺不良反应，并在治疗前以及治疗过程中定期监测提示电解质紊乱和脱水的临床症状、体征和实验室异常。若出现危及生命或复发性重度心肺不良反应，应停止纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗.

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠

尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕

措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用

纳武利尤单抗后至少 5 个月内采取有效避孕措施。

哺乳

尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。由于许多药品（包括抗体）会在人乳中分

泌，因此，无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗

对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。

生育力

尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

【儿童用药】

尚未确立本品在 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

【老年用药】

老年患者（≥65 岁）无需调整剂量（参见【临床试验】和【药代动力学】）。在老

年患者（≥65 岁）和年轻患者（<65 岁）间，未报告安全性或疗效总体上存在差异。

【药物相互作用】

纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。

【药物过量】

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

【临床试验】
非小细胞肺癌

新辅助治疗可切除的（肿瘤直径≥4 cm 或淋巴结阳性）NSCLC

1. 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的随机、3 期研究 (CA209816)

CA209816 是在可切除的 NSCLC 患者中进行的一项随机、开放性研究。此项试验纳入了经组织学确诊的 IB 期（≥4 cm）、II 期或 IIIA 期可切除的 NSCLC（根据第 7 版美国癌症联合会/国际抗癌联盟[AJCC/UICC]分期标准）、ECOG 体能状态评分为 0 或 1 且有可测量病灶（根据 RECIST 第 1.1 版）的患者。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。有不可切除的或转移性 NSCLC、已知 EGFR 突变或 ALK 易位、存在≥2 级的周围神经病变、存在活动性自身免疫性疾病或需要使用全身性免疫抑制剂治疗的情况的患者，排除在研究之外。

鳞状 NSCLC
1. 纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的随机、3 期研究 (CA209816)

CA209816 是在可切除的 NSCLC 患者中进行的一项随机、开放性研究。

在一项 3 期、随机、开放性研究（CA209017）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且 ECOG体质状况评分为 0或 1的患者（18岁或以上）。

无论患者的肿瘤PD-L1状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经

恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

非鳞状 NSCLC
2. 与多西他赛比较的随机、3 期研究（CA209057）

在一项 3 期、随机、开放性研究（CA209057）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 作为单药治疗晚期或转移性非鳞状 NSCLC 的安全性和疗效。研究中纳入了一种既往含铂两药化疗方案（可能包含维持治疗）治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0 或 1 的患者（18 岁或以上）。已知 EGFR 突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者还允许曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。

鳞状和非鳞状 NSCLC
3. 与多西他赛比较的随机、3 期研究（CA209078）

在一项3期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有EGFR突变的患者，或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选，并按PD-L1表达进行分层（1%临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。

头颈部鳞状细胞癌
4. 与研究者选择的药物比较的随机、3 期研究（CA209141）

在一项 3 期、随机（2:1）、开放性研究（CA209141）中评估了纳武利尤单抗单药治疗转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的安全性和疗效。研究纳入了经组织学证实的复发性或转移性 SCCHN（口腔、咽、喉）、III/IV期，不适合局部根治性治疗（手术或放疗，联合或不联合化疗）且在接受含铂治疗期间或之后 6 个月内出现疾病进展且ECOG 体质状况评分为 0 或 1 的患者（≥18 岁）。既往含铂治疗可用在辅助治疗、新辅助治疗、原发疾病治疗、复发性或转移性的情况下。无论患者的肿瘤PD-L1或人乳头瘤病毒（HPV）状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、需要免疫抑制剂治疗的疾病、复发性或转移性鼻咽癌、原发性部位不详的鳞状细胞癌、唾液腺或非鳞状组织学来源的肿瘤（例如,粘膜黑色素瘤）以及活动性脑或软脑膜转移的患者，排除在研究之外。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少 2 周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则有资格参加。胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC 或 EAC） 。

5. 纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗的随机、3 期研究（CA209649）

CA209649 是一项在既往未经治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者中进行的随机、多中心、开放性研究。。研究入组患者不限PD-L1状态，在中心实验室使用 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 试剂盒对肿瘤标本进行前瞻性评价。该项研究排除了已知人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性患者或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者。

胃/胃食管连接部腺癌
6. 与安慰剂比较的随机、3 期研究（ONO-4538-12/CA209316）

在一项 3 期、随机、双盲的研究（ONO-4538-12/CA209316）中评估了纳武利尤单抗作为单药治疗晚期或复发性胃癌（包括胃食管连接部癌）的安全性和疗效。研究纳入了既往经过两种或两种以上治疗方案，难治性疾病或对标准治疗不耐受的成人患者。ECOG 体质状况评分为 0 或 1 且无论 PD-L1 表达水平如何的患者，均可入选。存在慢性、复发性自免疫疾病、间质性肺病、肺纤维化、症状性脑转移、憩室炎，症状性胃肠溃疡疾病或腹水需要治疗的患者，排除在研究之外。

恶性胸膜间皮瘤
7. 相比化疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的随机 III 期研究（CA209743）

在一项随机、开放性 III 期研究（CA209743）中，评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2周一次与伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者（18 岁或以上），ECOG 体能状态为 0 或 1，在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤PD-L1 状态如何，均可入选。

食管或胃食管连接部癌的辅助治疗
8. 与安慰剂相比的随机 3 期研究（CA209577）

在一项 3 期多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究（CA209577）中评价了纳武利尤单抗单药用于食管或胃食管连接部癌辅助治疗的安全性和疗效。本研究纳入了在随机分组前已接受 CRT 并完全切除肿瘤、经研究者证实有残留病理病变且至少为 ypN1 或 ypT1 的成人患者。手术前未接受 CRT 同期治疗或患有 IV 期可切除疾病、自身免疫性疾病、需皮质类固醇（> 10 mg/天强的松或当量）或其他免疫抑制药物全身治疗的任何疾病的患者从研究中排除。无论患者的肿瘤 PD-L1 表达水平如何，均可入选。

食管鳞状细胞癌
9. 比较纳武利尤单抗联合氟嘧啶和含铂化疗治疗与单独化疗的随机 III 期研究

CA209648 是一项在既往未经治疗的不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 患者中进行的随机、阳性对照、开放性试验。该试验入组了肿瘤细胞PD-L1状态可评价的患者，在中心实验室使用 PD-L1 IHC 28-8 pharmDx 检测前瞻性地评估肿瘤标本。要求患者患有不适合放化疗和/或手术的食管鳞状细胞癌或腺鳞状细胞癌。如果在试验入组前作为根治性治疗方案的一部分，允许既往接受过辅助治疗、新辅助治疗或根治性化疗、放疗或放化疗。该试验排除了存在症状的脑转移患者、患有活动性自身免疫性疾病的患者、使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂的患者，或由于肿瘤明显侵袭食管肿瘤邻近器官而导致存在较

高出血或瘘的风险的患者。

尿路上皮癌辅助治疗
10. 与安慰剂比较的随机、III 期纳武利尤单抗辅助治疗研究（CA209274）

CA209274 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在 120 天内接受过根治性膀胱或上尿路（肾盂或输尿管）UC 切除术(R0)且伴有高复发风险的患者中评价纳武利尤单抗辅助治疗。高风险复发的定义为：1)既往接受过顺铂新辅助治疗的患者术后病理分期为 ypT2- ypT4a或 ypN+；2)既往未接受过顺铂新辅助治疗且不适合或拒绝接受顺铂辅助治疗的患者术后病理分期为 pT3-pT4a 或 pN+。

【临床数据】
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）

研究：CheckMate 057 研究

结果：纳武利尤单抗在治疗非小细胞肺癌方面显示出较传统化疗更好的疗效。在该研究中，纳武利尤单抗组的总体生存期（OS）显著优于化疗组。具体而言，纳武利尤单抗组的1年生存率为42%，化疗组为24%。

临床应用：已被FDA批准作为晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗药物。

2. 黑色素瘤

研究：CheckMate 067 研究

结果：纳武利尤单抗联合伊匹单抗在晚期黑色素瘤患者中显示出显著的疗效，PFS（无进展生存期）和OS均优于单独使用伊匹单抗或纳武利尤单抗的患者。

临床应用：已被FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗，且联合治疗为标准治疗之一。

3. 肾细胞癌（RCC）

研究：CheckMate 025 研究

结果：在晚期肾细胞癌患者中，纳武利尤单抗相较于舒尼替尼显示出了更长的总体生存期（OS）。纳武利尤单抗组的中位OS为25个月，而舒尼替尼组为19.6个月。

临床应用：FDA批准纳武利尤单抗用于晚期肾细胞癌的治疗。

4. 食管癌

研究：CheckMate 577 研究

结果：纳武利尤单抗作为术后辅助治疗在食管癌患者中也显示了良好的疗效。该研究显示，纳武利尤单抗可显著延长无病生存期（DFS）。

临床应用：用于食管癌的辅助治疗，尤其是在手术后有高风险复发的患者中。

5. 经典霍奇金淋巴瘤（cHL）

研究：CheckMate 205 研究

结果：在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中，纳武利尤单抗表现出良好的疗效，约60%的患者出现了客观缓解。

临床应用：FDA批准用于治疗复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤。

6. 头颈鳞状细胞癌（HNSCC）

研究：CheckMate 141 研究

结果：纳武利尤单抗在头颈鳞状细胞癌的治疗中相较于传统化疗表现出更好的疗效，尤其是在耐药或复发的患者中，延长了生存期。

临床应用：已被批准用于复发或转移性头颈鳞状细胞癌的治疗。

7. 其他癌症

纳武利尤单抗还被用于多种其他癌症的临床试验，包括肝癌、膀胱癌、胃癌等。部分癌症的研究仍在进行中，尤其是在免疫治疗的组合疗法方面。

 

【药理作用】

药理作用T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4 (IgG4) 单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1 活性可抑制肿瘤生长。毒理研究生殖毒性PD-1/PD-L1通路的一个主嬰功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻新PD-L,1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食毁猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗2次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率,纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3mg/kg时暴露量的9~42倍(以AUC计)。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱成改变lF常免疫应答的风险，在PD)-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔(给药组18/32，溶媒对照组11/16)未见明显致畸作用，从小生到δ个月,给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。其他毒性在材物模型中，抑制PD-!信号通路叮增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1燕因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

【药代动力学】

特征在0.1至10mg/kg的剂量范围内呈线性。 根据群体PK分析，几何平均（% 变异系数 [CV%]）清除率（CL）、几何平均稳态分布容积（Vss）和几何平均消除半衰期（t1/2）分别为7.9 ml/h（46%）、6.6 L（24.4%）和25天（55.4%）。 尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。

【贮藏】

2～8℃避光贮存，不可冷冻。

 

1.1 不能切除或转移黑色素瘤

OPDIVO(nivolumab)纳武单抗是适用为有不能切除或转移黑色素瘤，如BRAF V600突变阳性，一种BRAF抑制剂患者后疾病进展的治疗。

这个适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应症的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

1.2 转移鳞状非小细胞肺癌

OPDIVO(nivolumab)纳武单抗适用为有转移鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)用基于铂化疗或后有转移患者的治疗。

最常见的不良反应（≥10%）为疲乏(43%)、肌肉骨骼痛（27%）、腹泻(25%)、皮疹(24%)恶心(22%)、咳嗽(21%)、瘙痒(19%)、食欲下降（17%）、便秘(16%)、关节痛(16%)、腹痛(15%(、呼吸困难（15%）、上呼吸道感染（14%）、呕吐（13%）、发热（13%）、贫血（13%）、头痛（12%）。大多数不良反应为轻至中度（1 级或 2 级）。NSCLC 患者至少 24 个月随访未发现新的安全性信号。

推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。

当纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，请在开始治疗前查阅伊匹木单抗的产品说明书。相比纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗时，免疫相关性不良反应的发生率更高。

联合治疗时也报告过心脏和肺不良事件（包括肺栓塞）。应持续监测患者的心肺不良反应，并在治疗前以及治疗过程中定期监测提示电解质紊乱和脱水的临床症状、体征和实验室异常。若出现危及生命或复发性重度心肺不良反应，应停止纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗.