厄洛替尼详细说明书

【药品名称】

通用名称：盐酸厄洛替尼片


商品名称：特凯罗


英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets


【规格】(1)0.1g(2)0.15g

【生产厂家】瑞士罗氏

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适 应 症】

厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ш期试验结果显示，厄洛替尼联合含铂化疗方案(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【用法用量】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

在考虑本品用于局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗或维持治疗前，应对患者进行EGFR突变状态检测。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。

【不良反应】

最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼＋吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10 天和15 天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。

【禁忌】对本品及成份过敏者禁用。

【注意事项】

本品须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

警告

肺毒性

因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。

腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰

接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施

心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞(发生率1.2%)，其中1例由于心肌梗塞死亡

脑血管意外

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生脑血管意外其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。  

血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者(发生率0.8%)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

肝炎、肝衰竭

厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。

肝功能异常和肝损伤患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加。

胃肠道穿孔

接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见(部分病例发生致命的后果)司时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药(NSAID)、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。

大疱性或剥脱性皮肤改变

有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的。

眼部疾病

使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。

相互作用

厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用。

国际标准化比值升高和出血可能

在接受本品治疗的患者中有报道表明，与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值(INR)升高和出血事件增加，部分病例产生致命后果。应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和INR变化进行定期监测。

对驾驶和机械操作能力的影响

厄洛替尼对驾驶和机器操作能力没有或几乎没有影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠 ：因不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

【儿童用药】

未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建议儿童使用厄洛替尼。

【老年用药】

年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

【药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。

体外研究发现，厄洛替尼是 CYP1A1 的强效抑制剂、CYP3A4 和 CYP2C8 的中度抑制剂、UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。

【药物过量】

健康受试者中单次口服剂量 1000 mg 和癌症患者每周单次口服 1600 mg 能够耐受。健康受试者每天两次 200 mg 剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天 150 mg 的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良反应(如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

【药理毒理】
药理作用

厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体1(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面在非临床模型中，抑制EGFR磷酸化可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。厄洛替尼与19号外显子缺失或21号外显子(L858R)突变的EGFR的结合力高于野生型受体。EGFR突变可导致抗细胞凋亡和增殖信号传导通路的结构激活，厄洛替尼在EGFR敏感突变阳性肿瘤中有效阻断EGFR介导的信号通路的作用主要是由厄洛替尼与EGFR突变激酶结构域中ATP结合位点发生紧密结合所致。由于下游信号通路阻断，因此细胞增殖发生中止，并通过内在的细胞凋亡途径诱导细胞死亡。在表达EGFR突变的小鼠模型中观察到了肿瘤消退现象。

毒理研究

重复给药毒性试验显示，至少在一种动物种属中出现了角膜病变(萎缩、溃)，皮肤病变(滤泡变性、炎症、变红和脱毛)，卵巢萎缩，肝组织坏死，肾乳头坏死和肾小管扩张和胃肠道反应(延迟的胃排空和腹泻)。红细胞参数下降，白细胞参数(主要为中性粒细胞)增加。出现了用药相关的ALT、AST和胆红素升高。上述反应均发生在远低于临床药物暴露水平。厄洛替尼在UV照射下可见轻微光毒性。

遗传毒性

厄洛替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳细胞突变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

厄洛替尼对雌雄大鼠生育力未见损伤。

致癌性

在小鼠和大鼠两年致癌性试验，小鼠经口给予厄洛替尼最高至60mg/kg/d(暴露量约为临床推荐剂量150mg/d暴露量的10倍);雄性大鼠经口给予厄洛替尼最高至10mg/kg/d(暴露量约为临床推荐剂量下暴露量的2倍)，雌性大鼠经口给予厄洛替尼最高至5mg/kg/d(暴露量略低于临床推荐剂量下暴露量)，结果未见致癌性。

【药代动力学】
吸收和分布

厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和a1酸性糖蛋白(AAG)结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。

代谢和清除

体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4代谢、肺内CYP1A1代谢以及肿瘤组织内1B1代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。

特殊人群

群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系

相互作用

厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3。

【临床试验】
NSCLC维持研究

一项随机、双盲、安慰剂对照研究（BO18192）评价了厄洛替尼用于维持治疗的有效性和安全性，本研究在26 个国家开展，共入组889 例接受一线含铂化疗后未发生疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者，按1:1 随机分组至每日一次厄洛替尼150 mg 组或安慰剂组（厄洛替尼组438 例，安慰剂组451 例），用药直至疾病进展。研究主要目的是确定所有患者或EGFR 免疫组化（IHC）阳性肿瘤患者接受标准含铂化疗后再给予厄洛替尼治疗时，与安慰剂相比无进展生存期（PFS）是否有所改善。

厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌

在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2：1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS）。也评价缓解持续时间。主要疗效指标是生存期。试验在17个国家开展。大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。

厄洛替尼单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系

EGFR表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。

厄洛替尼联合化疗治疗NSCLC

两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼，N=580）同时服用厄洛替尼无临床受益。

 

【贮藏】25℃保存。15-30℃之间亦可接受

厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。两项多中心、随机、安慰剂对照的Ш期试验结果显示，厄洛替尼联合含铂化疗方案(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼＋吉西他滨治疗组中，接受治疗患者III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10 天和15 天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

在考虑本品用于局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗或维持治疗前，应对患者进行EGFR突变状态检测。厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在饭前1小时或饭后2小时服用持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。

本品须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

警告

肺毒性

因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。

腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰

接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施

心肌梗塞/心肌缺血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞(发生率1.2%)，其中1例由于心肌梗塞死亡

脑血管意外

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生脑血管意外其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。  

血小板减少引起的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者(发生率0.8%)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

肝炎、肝衰竭

厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。

肝功能异常和肝损伤患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加。

胃肠道穿孔

接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见(部分病例发生致命的后果)司时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药(NSAID)、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。

大疱性或剥脱性皮肤改变

有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,包括非常罕见的Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症，有些情况下是致命的。

眼部疾病

使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。

相互作用

厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用。

国际标准化比值升高和出血可能

在接受本品治疗的患者中有报道表明，与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值(INR)升高和出血事件增加，部分病例产生致命后果。应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和INR变化进行定期监测。

对驾驶和机械操作能力的影响

厄洛替尼对驾驶和机器操作能力没有或几乎没有影响。