伯瑞替尼详细说明书



【性状】本品为胶囊剂，囊帽为不透明蓝色，囊体为不透明白色，内容物为白色至淡黄色颗粒。

【贮藏】密封干燥处30℃以下保存



【适应症】本品用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益.



【用法用量】

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。

推荐剂量和服用方法

建议起始剂量为 200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下（服药前至少 2 小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量不能补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。

剂量调整

医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包

括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。

·减量调整建议：

第一次减量：150mg/次，每日两次；

第二次减量：100mg/次，每日两次。

·不良反应剂量调整建议：

暂停本品，恢复至1级或基线水平后降低剂量给药：

1  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞5×ULN（正常上限值） 且 总胆红素 不高于基线水平或ULN，ALT 或 AST＞3×ULN，总胆红素 升高至 1.5～2×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞5×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞3～5×ULN 但 总胆红素 不高于 2×ULN

2  水肿CTCAE 2、3级

永久停用：

1  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞8×ULN（正常上限值） 且合并总胆红素总胆红素升高超过基线水平或 ULN， ALT或AST＞5×ULN 持续＞2 周且合并 总胆红素 升高超过基线水平或 ULN，ALT 或 AST＞3×ULN 并且 总胆红素＞2×ULN 或 INR＞1.5（在未使用升高 INR 的抗凝剂的情况下），AST 或 ALT＞3×ULN 伴明显乏力、恶心、呕吐、上腹痛或腹胀、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞＞5%

2  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞5×ULN（正常上限值） 且 总胆红素 不高于基线水平或ULN，ALT 或 AST＞3×ULN，总胆红素 升高至 1.5～2×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞5×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞3～5×ULN 但 总胆红素 不高于 2×ULN，以上症状在暂停本品后未恢复至1级或基线水平

3  水肿CTCAE 4 级，或其他3级以上不良反应，暂停本品后未恢复至1级或基线水平

特殊人群

中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能。

重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能。



【不良反应】

常见不良反应：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。

其他不良反应：QT 间期延长、呕吐、腹泻、窦性心动过速等。



【用药禁忌】有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。



【注意事项】

1  用前检测

·使用本品前存在肝功能异常风险因素（如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。

·患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。

·患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长 QT 间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。

3  剂量调整

·发生肝毒性事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

·发生 QT 间期延长事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

4  停用本品

·在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms，建议暂时停用本品，至 QTc 间期≤480ms 或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。

·本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生重度间质性肺病，应永久停止本品治疗。



【特殊人群用药】

妊娠

目前尚无有关妊娠女性服用本品的数据。动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性。不建议在妊娠期间使用本品。

哺乳

尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于对胎儿的潜在风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后 3 个月内停止哺乳。

避孕

必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。

育龄女性或性伴侣为育龄期女性的男性需在治疗期间和最后一次用药后 3 个月内确保有效避孕。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

临床试验中接受本品治疗的非小细胞肺癌患者（N=228）中位年龄为 67 岁，≥65 岁的患者（137 例，60.1%）使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。



【药物相互作用】

其他药物对伯瑞替尼的影响

CYP3A4 的强抑制剂或CYP3A4的强诱导剂：

临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。建议应避免本品和 CYP3A4 的强抑制剂（如伊曲康唑）或 CYP3A4 的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。

转运体抑制剂或诱导剂：

体外研究表明，伯瑞替尼不是 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1，MATE2-K）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的底物，提示上述转运体抑制剂或诱导剂不会与临床剂量的伯瑞替尼发生相互作用而对伯瑞替尼的暴露量产生临床显著性影响。

伯瑞替尼对其他药物的影响

CYP 底物：

体外试验表明，伯瑞替尼对 CYP2C9 和 CYP2C19 抑制活性弱（IC50 分别为 1.19μM 和 5.35μM），对 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 基本没有抑制作用（IC50>20μM）。在 0.2-2μM 浓度范围内，伯瑞替尼对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 无显著的诱导作用，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不会与上述 CYP 底物发生药物相互作用。

转运体底物：

体外研究表明，伯瑞替尼对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1）、和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的 IC50 分别为 6.38、5.52、7.86、4.65、7.25、3.96 和＞15μM，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不太可能与上述转运体底物发生药物相互作用。

MATE2-K 底物类药物合用：

伯瑞替尼对多药及毒素外排转运蛋白（MATE2-K）的 IC50 为 0.276μM，提示伯瑞替尼临床相关浓度有可能抑制 MATE2-K，合用时可能会增加 MATE2-K 底物的暴露量，从而可能增加这些底物的不良反应，避免伯瑞替尼与 MATE2-K 底物类药物合用；如果合用无法避免，而且 MATE2-K 底物类药物最小的浓度变化可导致严重不良反应，请根据批准的处方信息降低 MATE2-K 底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。



【药代动力学】

食物对本品体内暴露有影响。与空腹状态相比，中国健康志愿者在高脂高热量餐（食物总热量约 800~1000 千卡，脂肪提供食物中约 50%的热量）后服用本品能够增加药物暴露（Cmax 增加 48%，AUC 增加 32%），并延迟药物的吸收（空腹和餐后 Tmax 中位数分别为 9.980 小时和 24.000 小时）。

临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床人体物质平衡研究中，健康受试者单次口服 200mg 剂量的放射性标记的伯瑞替尼肠溶胶囊后，血浆中最主要放射性成分为原型药，占血浆总放射性暴露量的 51.99%，血浆中的主要循环代谢产物为 M2（N-去甲基代谢产物），占血浆总放射性暴露量的 37.60%，低于原型药的暴露量，且无 MET 激酶抑制活性。伯瑞替尼体内主要代谢途径为 N-去甲基。

本品用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

本适应症是基于一项单臂临床试验的结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性临床试验的临床获益.

常见不良反应：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。

其他不良反应：QT 间期延长、呕吐、腹泻、窦性心动过速等。

本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。

推荐剂量和服用方法

建议起始剂量为 200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下（服药前至少 2 小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量不能补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。

剂量调整

医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包

括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。

·减量调整建议：

第一次减量：150mg/次，每日两次；

第二次减量：100mg/次，每日两次。

·不良反应剂量调整建议：

暂停本品，恢复至1级或基线水平后降低剂量给药：

1  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞5×ULN（正常上限值） 且 总胆红素 不高于基线水平或ULN，ALT 或 AST＞3×ULN，总胆红素 升高至 1.5～2×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞5×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞3～5×ULN 但 总胆红素 不高于 2×ULN

2  水肿CTCAE 2、3级

永久停用：

1  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞8×ULN（正常上限值） 且合并总胆红素总胆红素升高超过基线水平或 ULN， ALT或AST＞5×ULN 持续＞2 周且合并 总胆红素 升高超过基线水平或 ULN，ALT 或 AST＞3×ULN 并且 总胆红素＞2×ULN 或 INR＞1.5（在未使用升高 INR 的抗凝剂的情况下），AST 或 ALT＞3×ULN 伴明显乏力、恶心、呕吐、上腹痛或腹胀、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞＞5%

2  谷丙转氨酶 ALT 或 谷草转氨酶AST＞5×ULN（正常上限值） 且 总胆红素 不高于基线水平或ULN，ALT 或 AST＞3×ULN，总胆红素 升高至 1.5～2×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞5×ULN，再次发生 ALT 或 AST＞3～5×ULN 但 总胆红素 不高于 2×ULN，以上症状在暂停本品后未恢复至1级或基线水平

3  水肿CTCAE 4 级，或其他3级以上不良反应，暂停本品后未恢复至1级或基线水平

特殊人群

中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能。

重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能。

1  用前检测

·使用本品前存在肝功能异常风险因素（如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。

·患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。

·患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长 QT 间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。

3  剂量调整

·发生肝毒性事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

·发生 QT 间期延长事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

4  停用本品

·在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms，建议暂时停用本品，至 QTc 间期≤480ms 或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。

·本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生重度间质性肺病，应永久停止本品治疗。