特瑞普利单抗注射液详细说明书

【药品名称】

通用名称：特瑞普利单抗注射液

商品名称：拓益

英文名称：Toripalimab Injection

生产厂家：君实生物


【规格】

240mg(6ml)/瓶;80mg(2ml)/瓶

【性状】

本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

【适应症】

本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期获益。

本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。

本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

本品联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

本品联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

【用法用量】 本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

推荐剂量

既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌、既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（单药治疗）：推荐剂量为 3mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

局部复发或转移性鼻咽癌一线、不可切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线和表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线：本品推荐剂量为固定剂量 240 mg，静脉输注每 3 周一次，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

特瑞普利单抗联合化疗给药时，应首先给予特瑞普利单抗。

特殊人群

肝损伤

本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾损伤

本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

儿童人群

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。

老年人群

老年人（65 岁及以上）建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。

给药方法

本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下：

本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。

配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄 明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。

本品不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100 ml 生理盐水（0.9%氯化钠）输液袋中，配制成终浓度为1-3 mg/ml的稀释液，轻轻翻转混匀，混匀后使用无菌过滤器（0.2或0.22 μm）静脉滴注。

无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2~8℃下保存时间不超过24小时。 如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。

不可与其他药品混合或稀释。

药瓶中剩余的药物不可重复使用。

【临床数据】

 鼻咽癌治疗进展

POLARIS-02研究：这是一项针对复发或转移性鼻咽癌患者的多中心、开放标签Ⅱ期临床研究，特别聚焦于那些化疗失败的患者。研究结果显示，特瑞普利单抗的治疗表现出20.5%的客观缓解率，中位缓解持续时间长达12.8个月，同时患者的中位总生存期也达到了17.4个月。

JUPITER-02研究：作为首个国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，JUPITER-02评估了特瑞普利单抗联合化疗与单纯化疗在一线治疗鼻咽癌中的效果对比。联合治疗组显著地将中位无进展生存期从8.2个月延长至21.4个月，疾病进展风险降低了48%，死亡风险也减少了37%。此外，联合治疗组的完全缓解率高达26.7%，且未观察到新的安全性问题。

非小细胞肺癌（NSCLC）治疗进展

CHOICE-01研究：这是一项针对未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机、双盲、Ⅲ期临床研究。研究结果显示，特瑞普利单联合化疗能够显著改善患者的无进展生存期和总生存期，并探索了多种可能预测疗效的生物标志物。

黑色素瘤治疗进展

MELATORCH研究：这是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗与达卡巴嗪在未接受系统治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效。研究结果显示，特瑞普利单抗组患者的无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低了29.2%。

特瑞普利单抗在其他肿瘤类型中的研究

除了上述适应症外，特瑞普利单抗还在多种其他肿瘤类型中开展了临床研究，包括食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。这些研究均显示出特瑞普利单抗具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为更多肿瘤患者带来了新的治疗希望。

【不良反应】

贫血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白细胞计数降低、血糖升高、 TSH升高、甲状腺功能减退、皮疹、血胆红素升高、乏力、发热、瘙痒症、咳嗽、 食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3级及以上的不良反应发生率为31.2%，发生率≥1%的为贫血、低钠血症、脂肪酶升高、高血压、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血胆红素升高、血甘油三酯升高、血小板减少症、淋巴细胞计数降低。导致停药的不良反应发生率为9.5%。

特定不良反应描述

免疫相关性肺炎

在接受本品单药治疗的患者中24例（2.5%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.5%）,2级为9例（1.0%）,3级为7例(0.7%)5级为3例（0.3%）。

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品单药治疗的患者中3例(0.3%)患者出现免疫相关性腹泻，其中 2级为1例(0.1%),3级为2例(0.2%)，无4级及以上病例，无确诊的免疫相关性结肠炎发生。

免疫相关性肝炎

在接受本品单药治疗的患者中36例(3.8%)患者出现免疫相关性肝功能障碍 和肝炎，其中2级为3例(0.3%),3级为23例(2.4%),4级为8例(0.8%),5级为2例（0.2%）。

免疫相关性肾炎

在接受本品单药治疗的患者中4例（0.4%）患者出现免疫相关性肾功能障碍，其中3级为4例（0.4%），无4级及以上病例，无确诊的免疫性肾炎发生。

免疫相关性心肌炎

在接受本品单药治疗的患者中3例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，其2级2例（0.2%），3级为1例（0.1%），无4级及以上病例。

免疫相关性肌炎

在接受本品治疗的患者中2例（0.2%）受试者发生免疫相关性肌炎，均为3级（0.2%），无4级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为0.6个月（范围0.4-0.8个月），中位持续时间为2.0个月（范围1.8-2.1个月）。2例（0.2%）患者需要永久停用本品。

免疫相关性胰腺炎

在接受本品单药治疗的患者中，有5例（0.5%）患者出现免疫相关性胰腺炎。其中1级为1例（0.1%），2级为4例（0.4%），无3级及以上病例。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

甲状腺功能亢进

甲状腺炎

高血糖症及 I 型糖尿病

肾上腺皮质功能不全

垂体功能不全

免疫相关性皮肤不良反应

【禁忌】

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

【注意事项】

免疫相关不良反应

接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 

哺乳

尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。 

避孕

育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。 

生育力

尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。 

【儿童用药】

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

【老年用药】

本品目前临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的27.6%。在943例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数 的23.2%。在711例接受特瑞普利单抗联合化疗治疗的患者中，>65岁老年患者占 所有患者数的33.3%。未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

【药物相互作用】

特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相

互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢， 因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学.

【药物过量】

临床试验中尚未报告过药物过量病例（超过10 mg/kg，每2周给药一次）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

【临床药理】

药代动力学

特瑞普利单抗的药代动力学（PK）特征在1-10 mg/kg的剂量范围内，Cmax基本表现为线性药代动力学特征，AUC的增加比例略高于剂量增加比例。在3mg/kg剂量稳态下消除半衰期约为12.6天。

吸收

本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

分布

群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积（Vd）

是3.7L（CV%：27%），外周室表观分布容积是0.9L。

代谢

特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

消除

基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率（CL）随时间变化，与基线清除率相比，清除率最大可降低约31%，给药后65天清除率可达到最大降幅的50%。基线清除率为14.58 mL/h（CV%：34%）。

特殊人群药代动力学

基于群体药代动力学模型分析结果，以下因素对特瑞普利单抗的清除率未见

具有临床意义的影响：年龄（范围21至85岁），轻度肾损伤（60 mL/min≤CLcr < 89 mL/min），轻度肝损伤（总胆红素在ULN和1.5倍ULN之间伴任何ALT或AST, 或总胆红素小于等于ULN且AST或ALT大于ULN且小于3.0倍ULN），肿瘤负荷和癌症类型。

儿童人群

特瑞普利单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

肾损害

尚未在肾功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究。

肝损害

尚未在肝功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究

【药理毒理】

药理作用

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活T细胞功能，抑制肿瘤生长。

【贮藏】

于2~8℃避光保存、运输，不可冷冻

本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期获益。

本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。

本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

本品联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

本品联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

贫血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白细胞计数降低、血糖升高、 TSH升高、甲状腺功能减退、皮疹、血胆红素升高、乏力、发热、瘙痒症、咳嗽、 食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3级及以上的不良反应发生率为31.2%，发生率≥1%的为贫血、低钠血症、脂肪酶升高、高血压、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血胆红素升高、血甘油三酯升高、血小板减少症、淋巴细胞计数降低。导致停药的不良反应发生率为9.5%。

特定不良反应描述

免疫相关性肺炎

在接受本品单药治疗的患者中24例（2.5%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.5%）,2级为9例（1.0%）,3级为7例(0.7%)5级为3例（0.3%）。

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品单药治疗的患者中3例(0.3%)患者出现免疫相关性腹泻，其中 2级为1例(0.1%),3级为2例(0.2%)，无4级及以上病例，无确诊的免疫相关性结肠炎发生。

免疫相关性肝炎

在接受本品单药治疗的患者中36例(3.8%)患者出现免疫相关性肝功能障碍 和肝炎，其中2级为3例(0.3%),3级为23例(2.4%),4级为8例(0.8%),5级为2例（0.2%）。

免疫相关性肾炎

在接受本品单药治疗的患者中4例（0.4%）患者出现免疫相关性肾功能障碍，其中3级为4例（0.4%），无4级及以上病例，无确诊的免疫性肾炎发生。

免疫相关性心肌炎

在接受本品单药治疗的患者中3例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，其2级2例（0.2%），3级为1例（0.1%），无4级及以上病例。

免疫相关性肌炎

在接受本品治疗的患者中2例（0.2%）受试者发生免疫相关性肌炎，均为3级（0.2%），无4级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为0.6个月（范围0.4-0.8个月），中位持续时间为2.0个月（范围1.8-2.1个月）。2例（0.2%）患者需要永久停用本品。

免疫相关性胰腺炎

在接受本品单药治疗的患者中，有5例（0.5%）患者出现免疫相关性胰腺炎。其中1级为1例（0.1%），2级为4例（0.4%），无3级及以上病例。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

甲状腺功能亢进

甲状腺炎

高血糖症及 I 型糖尿病

肾上腺皮质功能不全

垂体功能不全

免疫相关性皮肤不良反应

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

推荐剂量

既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌、既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（单药治疗）：推荐剂量为 3mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

局部复发或转移性鼻咽癌一线、不可切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线和表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线：本品推荐剂量为固定剂量 240 mg，静脉输注每 3 周一次，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

特瑞普利单抗联合化疗给药时，应首先给予特瑞普利单抗。

特殊人群

肝损伤

本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾损伤

本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

儿童人群

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。

老年人群

老年人（65 岁及以上）建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。

给药方法

本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下：

本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。

配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄 明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。

本品不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100 ml 生理盐水（0.9%氯化钠）输液袋中，配制成终浓度为1-3 mg/ml的稀释液，轻轻翻转混匀，混匀后使用无菌过滤器（0.2或0.22 μm）静脉滴注。

无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2~8℃下保存时间不超过24小时。 如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。

不可与其他药品混合或稀释。

药瓶中剩余的药物不可重复使用。

免疫相关不良反应

接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。