曲美替尼详细说明书

【药品名称】

通用名称：曲美替尼片


商品名称：迈吉宁/Mekinist


英文名称：Trametinib tablets


生产企业：GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A

【成分】

本品主要成分为曲美替尼。
【性状】

0.5mg规格：黄色、近椭圆形、双面凸薄膜包衣片，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“TFC”字样。
2mg规格：粉红色、圆形、双面凸薄膜包衣片，一面凹刻“GS”，另一面凹刻“HMJ”字样。

【适应症】
BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗
BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌
【规格】

按C26H23FIN5O4计（1）0.5mg(2)2mg

【用法用量】
使用要求：本品必须在具备抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。
基因检测：在本品联合甲磺酸达拉非尼治疗前，患者须通过国家药监局批准的检测方法进行 BRAF V600 突变检测，只有确认为 BRAF V600 突变阳性的患者，才可接受本品治疗。本品联合甲磺酸达拉非尼不适用于 BRAF 野生型黑色素瘤患者。
剂量与给药方式
推荐剂量：本品推荐剂量为 2mg，每日一次口服，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，持续用药直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。
服用时间：应在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服用，且每天需在相同时间用药。
漏服处理：若错过一剂，需在距下一次预定给药时间 12 小时前补上；若距离下次预定给药时间不足 12 小时，则无需补服。
联合用药：与甲磺酸达拉非尼联用时，应每天在相同时间服用本品，与早晨或晚上给药的甲磺酸达拉非尼同步服用，且不应咀嚼或压碎药物。
剂量调整
总体原则：为管控不良反应，可能需要对剂量进行减少、中断治疗或停药操作。但对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新的原发性黑色素瘤引发的不良反应，不建议调整剂量。在联合甲磺酸达拉非尼治疗时，若出现治疗相关毒性，两种药物应同时进行剂量调整、中断或停药；针对与甲磺酸达拉非尼相关的葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤，以及与曲美替尼相关的视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺病（ILD）/ 肺炎和单纯性静脉血栓栓塞等不良反应，仅需调整对应药物的剂量。
剂量减少方法：第一次剂量减少为口服 1.5mg，每日一次；第二次剂量减少为口服 1mg，每日一次；若口服 1mg 每日一次仍无法耐受，则永久停药。
针对不同不良反应的调整策略
出血：3 级出血时暂停用药，若症状改善，可降低剂量恢复治疗；若未改善，则永久停药。4 级出血直接永久停药。
静脉血栓栓塞：单纯颈深静脉血栓栓塞（DVT）或肺栓塞（PE），暂停用药 3 周，若改善至 0 - 1 级，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。出现危及生命的 PE，直接永久停药。
心肌病：无症状，但左心室射血分数（LVEF）较基线绝对降低≥10%，且治疗前数值低于机构正常值下限（LLN），暂停用药 4 周，若恢复至正常 LVEF 值，恢复至较低剂量水平；若未恢复，永久停药。出现症状性充血性心力衰竭，或 LVEF 较基线绝对降低＞20% 且低于 LLN，永久停药。
眼部毒性：视网膜色素上皮脱离（RPED），暂停用药 3 周，若改善，可按相同或更低剂量恢复治疗；若未改善，可永久停药或恢复至较低剂量水平。视网膜静脉阻塞，永久停药。
肺部疾病：出现间质性肺疾病 / 肺部炎症，永久停药。
发热反应：发热 38℃至 40℃（或复发时出现首个症状），停药至发热消退，然后按相同或更低剂量恢复用药。发热高于 40℃，或发热并发寒战、低血压、脱水或肾衰，暂停用药至发热反应消退至少 24 小时，之后可降低剂量恢复治疗或永久停药。
皮肤毒性：出现不能耐受的 2 级，或 3、4 级皮肤毒性，暂停用药 3 周，若改善，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。重度皮肤不良反应（SCAR），永久停药。
其他副作用：出现不能耐受的 2 级，或任何 3 级不良反应，暂停用药，若改善至 0 - 1 级，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。首次出现任何 4 级事件，暂停用药至不良反应改善到 0 - 1 级，然后恢复至较低剂量水平或永久停药。若频繁出现 4 级不良反应，则永久停药 。


特殊人群

肝损伤

    轻度肝功能损害患者无需调整剂量。未获得有关中度或重度肝功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于中度或重度肝功能损害患者，应慎用本品。

肾损伤

    轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。未获得有关重度肾功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损害患者，应慎用本品。

儿童

    尚未确定本品在儿童和青少年（＜18岁）中的安全性和疗效。无可用数据。

老年人

    65岁以上患者不需要调整初始剂量。但65岁以上患者可能需要较频繁进行剂量调整（参见上表1和2）。

【不良反应】

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。
【禁忌】

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

【注意事项】

（1）新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当曲美替尼（Mekinist）被使用与达拉非尼联用可能发生。治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。

（2）出血：接受曲美替尼与达拉非尼联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。

（3）静脉血栓栓塞：接受曲美替尼与达拉非尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。

（4）心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF。

（5）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止曲美替尼。

（6）间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给曲美替尼。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止曲美替尼。

（7）严重发热反应：当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时可能发生。

（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断曲美替尼 3周内不改善终止用药。

（9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。

（10）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害，忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
    本品未在妊娠女性中开展充分的、良好对照的研究。动物研究显示曲美替尼有生殖毒性（参见[药理毒理]）。孕妇或哺乳期女性不应服用本品。如果在妊娠期间使用本品或在服用本品时患者怀孕，则应告知患者曲美替尼对胎儿的潜在危害。
哺乳
    尚未获得人乳中是否存在曲美替尼、曲美替尼是否影响母乳喂养婴儿或影响泌乳等方面的数据。由于服用本品期间母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在应用本品治疗期间和最后一次给药后16周内不要进行母乳喂养。
避孕
女性
    应告知具有生育能力的女性，已开展的动物研究表明曲美替尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性生活活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后至少16周内，持续采取有效的避孕措施（导致怀孕率低于1%的方法）。
    应告知具有生育能力且接受本品联合甲磺酸达拉非尼治疗的女性，甲磺酸达拉非尼可能降低口服或任何其他全身性激素避孕药的药效，应使用有效的替代避孕方法。
男性
    男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗或联合应用甲磺酸达拉非尼期间，以及停止本品治疗后至少16周内，性生活时应使用安全套。
生育力
女性
    应告知有生育能力的女性患者，应用本品治疗可能损害生育能力。当给药剂量相当于人体推荐剂量水平暴露量的0.3倍时，雌性大鼠的卵泡囊肿增多、黄体减少（参见[药理毒理]）。
服用曲美替尼联合甲磺酸达拉非尼治疗的男性
    在动物给药甲磺酸达拉非尼观察到对精子形成的影响。本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的男性患者应了解有不可逆影响精子形成的潜在风险。有关详细信息，请参照甲磺酸达拉非尼的说明书。

【儿童用药】

尚未确定本品在儿童（18岁以下）患者中的安全性和疗效。不建议此年龄组使用本品。

【老年用药】

本品单药治疗临床试验没有纳入足够数量的65岁及以上受试者，尚不能确定老年受试者中本品效应是否与年轻受试者不同。
在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中（994名黑色素瘤患者随机给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗），21%年龄为65岁及以上，5%年龄为75岁及以上。在黑色素瘤研究中与年轻患者相比，老年患者未观察到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗总体有效性存在差异。在转移性黑色素瘤研究中，与年轻患者相比，老年患者外周水肿（26% vs.12%）和厌食（21% vs.9%）发生率均有增加。
在研究CDRB436E2201接受本品治疗的93名非小细胞肺癌患者中，没有纳入足够数量的65岁及以上老年患者，尚不能确定本品对其效应是否与年轻成人不同。

【药物相互作用】

其他药物对曲美替尼的影响
于曲美替尼主要是通过水解酶（例如，羧酸酯酶）介导的脱乙酰作用进行代谢，其药代动力学可能因代谢性相互作用而受到其他制剂的影响。经水解酶代谢的药物间相互作用不能排除，以及可能影响曲美替尼暴露。
曲美替尼是外排性转运蛋白P-gp的体外底物。由于不能排除强效抑制肝脏P-gp导致曲美替尼水平升高的可能性，建议本品应谨慎合用强效P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢菌素、利托那韦、奎尼丁和依曲康唑）。
曲美替尼对其他药物的影响
基于体外和体内数据，曲美替尼不太可能通过与CYP酶或转运蛋白的相互作用显著影响其他药物的药代动力学。在肠道中曲美替尼可能产生BCRP底物（如匹伐他汀）的瞬时抑制，可以通过错开这些制剂和本品的给药时间（间隔2小时）最大限度地降低此类抑制作用。
基于临床数据，预计激素类避孕药与曲美替尼单药治疗同时给药不会导致疗效下降（参见[药代动力学]）。
与甲磺酸达拉非尼联合应用
本品联合应用甲磺酸达拉非尼的相互作用，参见甲磺酸达拉非尼说明书相关章节。
食物对曲美替尼的影响
本品单药或联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时，由于食物对曲美替尼吸收产生影响，患者给药应在至少餐前一小时或餐后两小时进行。

【药物过量】

见用药过量的病历报告。临床试验未报告服用本品剂量超过4mg每日一次的病例。在临床试验中评价了口服最高剂量4mg每日一次和口服负荷剂量10mg每日一次（连续两天给药）的病例。没有针对服用本品过量的特殊治疗方法。如果过量服用，应根据需要对患者进行相应监测。由于曲美替尼与血浆蛋白高度结合，因此预计血液透析不会改善消除效果。

【临床试验】

BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤
COMBI-d研究和COMBI-v研究
    在两项国际性、随机阳性对照试验（双盲实验（COMBI-d研究；NCT01584648）和开放性试验（COMBI-v研究；NCT01597908)）中评价了甲磺酸达拉非尼联合应用本品的安全性和疗效。
    COMBI-d研究
    COMBI-d研究中比较了甲磺酸达拉非尼联合本品治疗相对于甲磺酸达拉非尼联合安慰剂治疗（作为BRAF V600E突变阳性或V600K突变阳性不能切除（Ⅲc期）或转移性（Ⅳ期）皮肤黑色素瘤患者的一线治疗）。患者随机（1:1）应用本品2mg每日一次联合甲磺酸达拉非尼150mg每日两次，或甲磺酸达拉非尼150mg每日两次联合匹配的安慰剂治疗。通过LDH水平（大于正常上限（ULN）与≤ULN）和BRAF突变亚型（V600E与V600K）进行随机化分层。主要疗效结果是研究者评估的无进展生存期（PFS）（依据RECIST v1.1），此外还有总生存期（OS）和确认的总缓解率（ORR）作为附加疗效指标。
    在COMBI-d研究中，423名患者随机分配到本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗组（n=211）或甲磺酸达拉非尼联合安慰剂治疗组（n=212)。中位年龄为56岁（范围：22至89岁），53%为男性，白种人比例＞99%，72%的ECOG体能状态评分为0，4%处于Ⅲc期，66%处于M1c期，65%有正常LDH，2名患者有脑转移史。所有患者均患BRAF V600E突变阳性或V600K突变阳性的肿瘤（采用THxID BRAF检测试剂盒进行中心检测确定）；85%患BRAF V600E突变阳性黑色素瘤，15%患BRAF V600K突变阳性黑色素瘤。

【药代动力学】

吸收
    曲美替尼通过口服吸收，达到峰值浓度的中位时间为给药后1.5小时。相对于静脉注射（IV）给药，单次口服给药2mg片剂的平均绝对生物利用度为72%。重复给药后暴露（Cmax和AUC）与剂量成比例增加。服用2mg每日一次的稳态几何平均Cmax、AUC(0-τ）和给药前浓度分别为22.2ng/ml、370ng*hr/ml和12.1ng/ml，峰谷比较低（1.8）。稳态时受试者间变异性较低（＜28%）。
    在2mg每日一次剂量方案，随着重复给药曲美替尼每日一次产生蓄积，平均蓄积率为6.0。第15天达到稳态。
    与禁食条件相比，与高脂肪高热量饮食伴服单剂量曲美替尼使Cmax和AUC分别降低70%和10%。
分布
    曲美替尼与人血浆蛋白结合率为97.4%。静脉注射给药5μg微剂量后确定的曲美替尼分布容积大约为1200L。
生物转化
    体外和体内研究表明，曲美替尼主要经脱乙酰化单独或联合单加氧化作用代谢。脱乙酰化后的代谢产物通过葡糖醛酸化进一步代谢。CYP3A4氧化作用视为次要代谢途径。脱乙酰化由羧基酯酶1b、1c和2介导，其他水解酶可能也有作用。
    单次给药和重复给药曲美替尼后，血浆中主要循环组分是曲美替尼原型药。
清除
    单次给药的平均终末半衰期为127小时（5.3天）。曲美替尼血浆IV清除率为3.21L/hr。
    由于消除半衰期长，单次口服放射性同位素标记曲美替尼溶液后经10天采集期，总剂量回收率较低（＜50%）。药物相关物质主要排泄到粪便中（回收放射性占比＞80%），较少排泄在尿液中（≤19%）。只有不到0.1%排泄剂量为尿液中回收的原型药。
特殊患者人群
    肝损伤
    群体药代动力学分析表明，略微升高的胆红素和/或AST水平（基于国家癌症研究所[NCI]分类）没有显著影响曲美替尼口服清除率。尚未获得中度或重度肝功能损害患者的相关数据。由于曲美替尼主要消除途径是代谢和胆汁排泄，中度至重度肝功能损害患者应慎用曲美替尼。
    肾损伤
    由于曲美替尼通过肾排泄量低，肾损伤不太可能对曲美替尼药代动力学产生有临床意义的影响。临床试验中已入组223名轻度肾功能损害患者和35名中度肾功能损害患者，使用群体药代动力学分析评估了曲美替尼药代动力学特征。轻度和中度肾功能损害对曲美替尼暴露没有影响（两组均＜6%）。尚未获得重度肾功能损害患者的相关数据。
    老年人
    基于群体药代动力学分析（范围为19至92岁），年龄对曲美替尼药代动力学不存在具有临床意义的影响。≥75岁患者只有有限的安全性数据。
    种族
    基于群体药代动力学分析，发现东亚人群曲美替尼的口服清除率稍低，稳态时具有稍高的暴露量水平，但认为这些差异不具有临床意义，不会有安全性风险，因此也不需要调整剂量。
    儿童人群
    尚未在儿童患者中进行评估曲美替尼药代动力学的研究。
    体重和性别
    基于群体药代动力学分析，观察到性别和体重可影响曲美替尼口服清除率。虽然预计体重较轻的女性受试者比体重较重的男性受试者有更高的暴露量水平，但这些差异不太可能具有临床意义，也不需要调整剂量。
    药物相互作用
    曲美替尼对药物代谢酶和转运蛋白的影响：体外和体内数据表明，曲美替尼不太可能影响其他药物的药代动力学。基于体外研究，曲美替尼不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6和CYP3A4的抑制剂。研究发现，曲美替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的体外抑制剂，是CYP3A4的诱导剂，是转运蛋白OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、Pgp和BCRP的抑制剂。然而，基于相对于体外抑制值或诱导值效力较低的剂量和较低的临床全身暴露，认为曲美替尼不是这些酶或转运蛋白的体内抑制剂或诱导剂，虽然可能会短暂抑制肠道内的BCRP底物。
    其他药物对曲美替尼的影响：体内和体外数据表明，曲美替尼药代动力学不太可能受到其他药物的影响。曲美替尼不是CYP酶或转运蛋白BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OCT1、MRP2和MATE1的底物。在体外曲美替尼是BSEP和外排性转运蛋白P-gp的底物。虽然曲美替尼暴露不太可能受到BSEP抑制的影响，但是不能排除强效抑制肝脏P-gp时曲美替尼水平会增加。

【治疗效果】

曲美替尼由葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司，于2013年5月29日美国FDA批准上市，美国食品和药物管理局(FDA)批准达拉非尼(Dabrafenib、Tafinlar)和曲美替尼(Trametinib、Mekinist)联合用于辅助治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者。

曲美替尼治疗黑色素瘤效果如何？试验表明，曲美替尼(Mekinist)的联合用药治疗方案是所有靶向治疗中治疗后黑色素瘤复发率最低的一种方案。

在一项三期临床试验COMBI-AD研究，评估达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂治疗切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的效果。

试验纳入870例BRAF V600E或V600K突变阳性的III期黑色素瘤患者，患者随机分为两组（1：1），每天两次达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）150 mg联合一天一次2 mg曲美替尼或两次安慰剂。主要疗效结果是无复发生存期（RFS）。

结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受联合治疗患者RFS的改善有统计学意义。数据截止时联合治疗组患者的复发/死亡率较低，为38％（n=166），而安慰剂组为57％（n=248）。接受联合治疗的患者未达到估计中位RFS，而安慰剂组为16.6个月。

【贮藏】

避光，密闭，2～8℃储存。存放在原始包装中，保持药瓶紧闭，请勿去除干燥剂。
一旦打开，药瓶可以在不超过30℃下存放30天。

 

BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤
BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗
BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

使用要求：本品必须在具备抗肿瘤治疗经验的医疗机构中使用。
基因检测：在本品联合甲磺酸达拉非尼治疗前，患者须通过国家药监局批准的检测方法进行 BRAF V600 突变检测，只有确认为 BRAF V600 突变阳性的患者，才可接受本品治疗。本品联合甲磺酸达拉非尼不适用于 BRAF 野生型黑色素瘤患者。
剂量与给药方式
推荐剂量：本品推荐剂量为 2mg，每日一次口服，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，持续用药直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。
服用时间：应在餐前至少 1 小时或餐后至少 2 小时服用，且每天需在相同时间用药。
漏服处理：若错过一剂，需在距下一次预定给药时间 12 小时前补上；若距离下次预定给药时间不足 12 小时，则无需补服。
联合用药：与甲磺酸达拉非尼联用时，应每天在相同时间服用本品，与早晨或晚上给药的甲磺酸达拉非尼同步服用，且不应咀嚼或压碎药物。
剂量调整
总体原则：为管控不良反应，可能需要对剂量进行减少、中断治疗或停药操作。但对于皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）或新的原发性黑色素瘤引发的不良反应，不建议调整剂量。在联合甲磺酸达拉非尼治疗时，若出现治疗相关毒性，两种药物应同时进行剂量调整、中断或停药；针对与甲磺酸达拉非尼相关的葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤，以及与曲美替尼相关的视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺病（ILD）/ 肺炎和单纯性静脉血栓栓塞等不良反应，仅需调整对应药物的剂量。
剂量减少方法：第一次剂量减少为口服 1.5mg，每日一次；第二次剂量减少为口服 1mg，每日一次；若口服 1mg 每日一次仍无法耐受，则永久停药。
针对不同不良反应的调整策略
出血：3 级出血时暂停用药，若症状改善，可降低剂量恢复治疗；若未改善，则永久停药。4 级出血直接永久停药。
静脉血栓栓塞：单纯颈深静脉血栓栓塞（DVT）或肺栓塞（PE），暂停用药 3 周，若改善至 0 - 1 级，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。出现危及生命的 PE，直接永久停药。
心肌病：无症状，但左心室射血分数（LVEF）较基线绝对降低≥10%，且治疗前数值低于机构正常值下限（LLN），暂停用药 4 周，若恢复至正常 LVEF 值，恢复至较低剂量水平；若未恢复，永久停药。出现症状性充血性心力衰竭，或 LVEF 较基线绝对降低＞20% 且低于 LLN，永久停药。
眼部毒性：视网膜色素上皮脱离（RPED），暂停用药 3 周，若改善，可按相同或更低剂量恢复治疗；若未改善，可永久停药或恢复至较低剂量水平。视网膜静脉阻塞，永久停药。
肺部疾病：出现间质性肺疾病 / 肺部炎症，永久停药。
发热反应：发热 38℃至 40℃（或复发时出现首个症状），停药至发热消退，然后按相同或更低剂量恢复用药。发热高于 40℃，或发热并发寒战、低血压、脱水或肾衰，暂停用药至发热反应消退至少 24 小时，之后可降低剂量恢复治疗或永久停药。
皮肤毒性：出现不能耐受的 2 级，或 3、4 级皮肤毒性，暂停用药 3 周，若改善，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。重度皮肤不良反应（SCAR），永久停药。
其他副作用：出现不能耐受的 2 级，或任何 3 级不良反应，暂停用药，若改善至 0 - 1 级，恢复至较低剂量水平；若未改善，永久停药。首次出现任何 4 级事件，暂停用药至不良反应改善到 0 - 1 级，然后恢复至较低剂量水平或永久停药。若频繁出现 4 级不良反应，则永久停药 。


特殊人群

肝损伤

    轻度肝功能损害患者无需调整剂量。未获得有关中度或重度肝功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于中度或重度肝功能损害患者，应慎用本品。

肾损伤

    轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。未获得有关重度肾功能损害患者的临床数据；因此，无法确定其初始剂量调整的潜在需求。对于重度肾功能损害患者，应慎用本品。

儿童

    尚未确定本品在儿童和青少年（＜18岁）中的安全性和疗效。无可用数据。

老年人

    65岁以上患者不需要调整初始剂量。但65岁以上患者可能需要较频繁进行剂量调整

（1）新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当曲美替尼（Mekinist）被使用与达拉非尼联用可能发生。治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。

（2）出血：接受曲美替尼与达拉非尼联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。

（3）静脉血栓栓塞：接受曲美替尼与达拉非尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。

（4）心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF。

（5）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止曲美替尼。

（6）间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给曲美替尼。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止曲美替尼。

（7）严重发热反应：当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时可能发生。

（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断曲美替尼 3周内不改善终止用药。

（9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。

（10）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害，忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。