考比替尼片（Cotellic）详细信息
【基本信息】
·通用名称：考比替尼
·商品名称：Cotellic
·英文名称：Cobimetinib
·规格：20mg
·性状：白色，圆形，薄膜包衣，一侧用“COB”压印。
·成分：活性成分：考比替尼
     非活性成分：片芯：微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。涂层：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇 3350、滑石粉。
·储存条件：在低于30°C的室温下储存。
·有效期：24个月

【适应症】
1.不可切除或转移性黑色素瘤：适用于治疗具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，与维莫非尼联合使用。
2.组织细胞肿瘤：作为单一药物，适用于治疗成年组织细胞肿瘤患者。

【用法用量】
1.患者选择
在开始使用考比替尼联合维莫非尼治疗黑色素瘤之前，需确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。相关信息可参考FDA批准的伴随诊断工具。
2.推荐剂量
· 剂量：考比替尼的推荐剂量为60 mg（三片20 mg片剂），每天口服一次，连续21天，每28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
· 服药方式：可与食物同服或空腹服用。
· 漏服或呕吐：如果错过剂量或服药后呕吐，应按原计划继续下一次剂量，不需补服。
3 计量修改
· 并发CYP3A抑制剂：避免使用强效或中度CYP3A抑制剂。短期使用中度抑制剂时，剂量减至20毫克。

【不良反应】
一、不可切除或转移性黑色素瘤
1.导致永久停药的不良反应：15%的患者因不良反应永久停药，最常见原因包括肝脏实验室异常（如AST、GGT、ALT升高）、皮疹、发热和视网膜脱离。
2.导致剂量中断或减少的不良反应：55%的患者因不良反应导致剂量中断或减少，常见原因包括皮疹、腹泻、脉络膜视网膜病变、发热、呕吐、恶心和CPK升高。
3.常见不良反应（≥20%）：
· 胃肠道疾病：腹泻、恶心、呕吐。
· 皮肤和皮下组织疾病：光敏反应、痤疮样皮炎。
· 一般疾病和给药部位条件：发热、发冷。
· 眼部疾病：视力受损、脉络膜视网膜病变、视网膜脱离。
4.实验室异常（≥10%）：
· 化学异常：肌酐升高、AST升高、ALT升高、碱性磷酸酶升高、CPK升高、低磷血症、GGT升高。
· 血液学异常：贫血、淋巴细胞减少症、血小板减少。
5.其他不良反应（<10%）：
· 呼吸系统疾病：肺炎。
· 眼部疾病：视力模糊、视网膜血管疾病、视网膜病变。
· 神经系统疾病：头痛。
· 呼吸系统疾病：缺氧、肺水肿、呼吸衰竭。
二、组织细胞肿瘤患者中的不良反应
· 15%的患者因不良反应永久停药，原因包括呼吸困难、视网膜血管疾病、低钠血症和肺炎。
· 常见不良反应（≥15%）包括腹泻、恶心、疲劳、水肿、感染、痤疮样皮炎、瘙痒和出血。
· ≥3级实验室异常包括血CPK升高、低钠血症、低钾血症、血肌酐升高、AST升高和淋巴细胞减少症。

【禁忌】
• 没有。

【注意事项】
1.新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤：在治疗开始前、治疗期间以及最后一次 考比替尼给药后长达 6 个月内监测患者是否有新的恶性肿瘤。
2.出血：考比替尼可发生严重出血事件。监测出血的体征和症状。
3.心肌病：与维罗非尼作为单一药物相比，接受考比替尼联合维罗非尼的患者患心肌病的风险增加。考比替尼的安全性尚未在左心室射血分数 （LVEF） 降低的患者中确定。在治疗前、治疗一个月后评估 LVEF，然后在考比替尼治疗期间每3个月评估一次。
4.严重的皮肤反应：监测严重的皮疹。中断、减少或停止考比替尼。
5.浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞：定期进行眼科评估，并有无任何视觉障碍。永久停用考比替尼治疗视网膜静脉阻塞（RVO）。
6.肝毒性：治疗期间和临床指征监测肝脏实验室检查。
7.横纹肌溶解症：定期监测肌酸磷酸激酶，并根据临床指征监测横纹肌溶解症的体征和症状。
8.重度光敏性：建议患者避免日光照射。
9.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

【特殊人群用药】
1.怀孕：考比替尼可能对胎儿造成伤害，动物研究表明在孕鼠中有致畸性和胚胎毒性。孕妇应避免使用考比替尼，如必须使用，需充分告知其潜在风险。
2.哺乳期：目前没有关于考比替尼在母乳中的影响数据。由于可能对婴儿产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间及最后一次给药后2周内避免母乳喂养。
3.具有生殖潜力的雌性和雄性：由于考比替尼可能影响生育能力，具有生殖潜力的男女在治疗期间和最后一次用药后2周内应使用有效避孕措施。
4.儿科使用：考比替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。虽然有研究，但由于剂量暴露较低，尚未得出明确结论。
5.老年使用：临床研究中未纳入足够的65岁以上患者，因此未确定老年人群的用药反应。
6.肝功能损害：轻度至重度肝功能损害患者无需调整考比替尼起始剂量。
7.肾功能损害：对轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量，但对严重肾功能损害患者，尚未确定推荐剂量。

【药物相互作用】
1.与CYP3A抑制剂的相互作用：如果与强效或中度 CYP3A 抑制剂（如伊曲康唑）一起使用，考比替尼的药效可能会显著增强，导致全身暴露增加，副作用风险加大。避免同时使用这类药物。如不可避免短期使用中度抑制剂（如红霉素、环丙沙星），需要减少考比替尼剂量至 20 毫克。
2.与CYP3A诱导剂的相互作用：与强效或中度 CYP3A 诱导剂（如卡马西平、利福平、圣约翰草等）一起使用时，考比替尼的药效会大幅降低，可能导致疗效减弱，建议避免联合使用。

【临床数据】
1. 不可切除或转移性黑色素瘤
一项涉及495名BRAF V600突变阳性、未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床试验显示，COTELLIC（考比替尼）联合维罗非尼相比安慰剂联合维罗非尼，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。
• 无进展生存期（PFS）：COTELLIC联合维罗非尼组的中位PFS为12.3个月，而安慰剂联合维罗非尼组为7.2个月。
• 总生存期（OS）：COTELLIC联合维罗非尼组的中位OS为22.3个月，而安慰剂联合维罗非尼组为17.4个月。
• 客观缓解率（ORR）：COTELLIC联合维罗非尼组的ORR为70%，而安慰剂联合维罗非尼组为50%。
此外，基于盲法独立审查的PFS分析和探索性亚组分析也支持COTELLIC联合维罗非尼的疗效。
2. 组织细胞肿瘤
另一项单中心、单臂临床试验评估了COTELLIC作为单一药物在经组织学证实的任何突变状态的组织细胞肿瘤成年患者中的疗效。该试验纳入了26例患者，包括多种类型的组织细胞肿瘤。
• 最佳总体缓解率（BORR）：基于PET反应标准（PRC）评估，COTELLIC的BORR为76.9%。
• 完全响应率：基于PRC，COTELLIC的完全响应率为61.5%。
• 反应持续时间（DOR）：基于PRC的中位DOR为31个月。
此外，部分患者也根据RECIST v1.1标准评估了疗效，虽然BORR较低（46.2%），但仍有部分患者获得了完全或部分响应。

【药代动力学】
1.药代动力学特性：考比替尼在 3.5 至 100 mg 剂量范围内表现出线性药代动力学，稳态时蓄积率为 2.4 倍。口服 60 mg 每日一次后，约 9 天达到稳态。
2.吸收：口服后，癌症患者达到峰值血浆浓度的时间为 2.4 小时。生物利用度为 46%，膳食脂肪对药物吸收无明显影响。
3.分配：考比替尼在体外与血浆蛋白结合 95%，与药物浓度无关。估计表观分布容积为 806 L。
4.消除：口服 60 mg 每日一次后，半衰期约为 44 小时，表观清除率为 13.8 L/h。
5.新陈代谢：主要通过CYP3A氧化和UGT2B7葡萄糖醛酸化代谢。
6.排泄：口服20 mg后，约76%的药物通过粪便排泄，17.8%通过尿液排泄。
7.特定人群：
· 年龄、性别和种族/民族：对全身暴露无临床重要影响。
· 肝功能损害：轻度或中度肝功能损害者暴露量相似，严重肝功能损害者暴露量降低31%。
· 肾功能损害：轻度至中度肾功能不全患者暴露量与肾功能正常患者相似。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

1.不可切除或转移性黑色素瘤：适用于治疗具有 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，与维莫非尼联合使用。
2.组织细胞肿瘤：作为单一药物，适用于治疗成年组织细胞肿瘤患者。

一、不可切除或转移性黑色素瘤
1.导致永久停药的不良反应：15%的患者因不良反应永久停药，最常见原因包括肝脏实验室异常（如AST、GGT、ALT升高）、皮疹、发热和视网膜脱离。
2.导致剂量中断或减少的不良反应：55%的患者因不良反应导致剂量中断或减少，常见原因包括皮疹、腹泻、脉络膜视网膜病变、发热、呕吐、恶心和CPK升高。
3.常见不良反应（≥20%）：
· 胃肠道疾病：腹泻、恶心、呕吐。
· 皮肤和皮下组织疾病：光敏反应、痤疮样皮炎。
· 一般疾病和给药部位条件：发热、发冷。
· 眼部疾病：视力受损、脉络膜视网膜病变、视网膜脱离。
4.实验室异常（≥10%）：
· 化学异常：肌酐升高、AST升高、ALT升高、碱性磷酸酶升高、CPK升高、低磷血症、GGT升高。
· 血液学异常：贫血、淋巴细胞减少症、血小板减少。
5.其他不良反应（<10%）：
· 呼吸系统疾病：肺炎。
· 眼部疾病：视力模糊、视网膜血管疾病、视网膜病变。
· 神经系统疾病：头痛。
· 呼吸系统疾病：缺氧、肺水肿、呼吸衰竭。
二、组织细胞肿瘤患者中的不良反应
· 15%的患者因不良反应永久停药，原因包括呼吸困难、视网膜血管疾病、低钠血症和肺炎。
· 常见不良反应（≥15%）包括腹泻、恶心、疲劳、水肿、感染、痤疮样皮炎、瘙痒和出血。
· ≥3级实验室异常包括血CPK升高、低钠血症、低钾血症、血肌酐升高、AST升高和淋巴细胞减少症。

1.患者选择
在开始使用考比替尼联合维莫非尼治疗黑色素瘤之前，需确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。相关信息可参考FDA批准的伴随诊断工具。
2.推荐剂量
· 剂量：考比替尼的推荐剂量为60 mg（三片20 mg片剂），每天口服一次，连续21天，每28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
· 服药方式：可与食物同服或空腹服用。
· 漏服或呕吐：如果错过剂量或服药后呕吐，应按原计划继续下一次剂量，不需补服。
3 计量修改
· 并发CYP3A抑制剂：避免使用强效或中度CYP3A抑制剂。短期使用中度抑制剂时，剂量减至20毫克。

1.新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤：在治疗开始前、治疗期间以及最后一次 考比替尼给药后长达 6 个月内监测患者是否有新的恶性肿瘤。
2.出血：考比替尼可发生严重出血事件。监测出血的体征和症状。
3.心肌病：与维罗非尼作为单一药物相比，接受考比替尼联合维罗非尼的患者患心肌病的风险增加。考比替尼的安全性尚未在左心室射血分数 （LVEF） 降低的患者中确定。在治疗前、治疗一个月后评估 LVEF，然后在考比替尼治疗期间每3个月评估一次。
4.严重的皮肤反应：监测严重的皮疹。中断、减少或停止考比替尼。
5.浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞：定期进行眼科评估，并有无任何视觉障碍。永久停用考比替尼治疗视网膜静脉阻塞（RVO）。
6.肝毒性：治疗期间和临床指征监测肝脏实验室检查。
7.横纹肌溶解症：定期监测肌酸磷酸激酶，并根据临床指征监测横纹肌溶解症的体征和症状。
8.重度光敏性：建议患者避免日光照射。
9.胚胎-胎儿毒性：可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。