比美替尼详细说明书

药品称呼

中文名称：比美替尼、贝美替尼

英文名称：Binimetinib

商品名称：Mektovi

全部名称：比美替尼、贝美替尼、Binimetinib、Mektovi

 厂家：美国Array公司

禁忌

无

适应人群

确认为BRAF V600E或V600K突变的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。

规格：15mg*84片

剂型：片剂

用药禁忌：



对美替尼或其它成分过敏的患者禁用。



严重肾功能不全的患者禁用，因为美替尼主要通过肾脏排泄。



严重肝功能不全的患者禁用，因为美替尼在肝脏中代谢。



有严重酸中毒或酮症酸中毒的患者禁用。



有严重心脏疾病的患者禁用，因为美替尼可能会影响心脏功能。



有严重呼吸系统疾病的患者禁用，因为美替尼可能会影响呼吸。



有严重低血糖病史的患者禁用。



孕妇和哺乳期妇女禁用。

注意事项

1、心脏毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治疗的患者有心肌病（表现为左心室功能不全，伴随有症状或无症状的射血分数降低）的报道。已报告3级左心室功能不全。首次出现任何级别的左心室功能不全的中位时间为3.6个月（范围：最多21个月）。

大多数患者的心肌病都得到了缓解。在开始治疗前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次射血分数（通过超声心动图或MUGA扫描）。密切监测接受比美替尼治疗的有心血管危险因素患者。根据严重程度，心肌病可能需要治疗中断、剂量减少或永久停药。

2、胃肠毒性：比美替尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。

3、出血：联用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3级出血。最常见的出血事件是胃肠道性质的，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。

4、肝毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性；已报告3级或4级的ALT、AST和碱性磷酸酶升高现象，但未报告3级或4级的总胆红素升高现象。在治疗开始前、治疗期间每月以及临床指示监测肝功能测试。根据严重程度，可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断治疗。在基线检查时，建议中度或重度肝损害患者减少剂量。

5、眼部毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起浆液性视网膜病变（包括视网膜脱离和黄斑水肿），有症状性浆液性视网膜病变的报道，但没有出现失明。在临床研究中，一些患者由于浆液性视网膜病变需要中断治疗或减少剂量，尽管不需要停药。第一次浆液性视网膜病变事件（所有级别）开始的中位时间为1.2个月（范围：最多17.5个月）。

视网膜静脉阻塞（RVO）是MEK抑制剂的一种已知的不良反应，可能与联用比美替尼和恩考芬尼有关。在有RVO（视网膜静脉阻塞）病史或RVO（视网膜静脉阻塞）危险因素（包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征病史）的患者中，尚未确定比美替尼的安全性。据报道，双药连用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

每次就诊时评估视觉症状；定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。对24小时内报告的急性视力丧失或其他视力障碍患者进行眼科评估。根据严重程度，眼部毒性可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。在有记录的RVO（视网膜静脉阻塞）患者中永久停用比美替尼。

6、肺毒性：在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治疗的间质性肺病（ILD），包括肺炎。评估新的或进行性不明原因的肺部症状是否可能为ILD（间质性肺病）。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。

7、横纹肌溶解症：CPK（血清磷酸肌酸激酶）升高常见。在治疗开始前、治疗期间定期监测CPK（血清磷酸肌酸激酶）和肌酐水平。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中止治疗。

8、血栓栓塞：根据严重程度，血栓栓塞可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。

联合治疗：与恩考芬尼（BRAF抑制剂）联合使用可能会产生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，则停用比美替尼。

9、胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施。

用量及用法

FDA推荐比美替尼与恩卡芬尼联合用药。比美替尼的推荐剂量为45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼的推荐剂量为450 mg，每日一次，口服。

如果出现充血性心力衰竭，左心室射血分数比基线值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，视网膜静脉阻塞，间质性肺炎，4级葡萄膜炎，4级肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有症状的肾功能损害，任何复发性4级毒性反应，应永久停用比美替尼。如果毒性反应较轻，可以停用比美替尼4周。恢复治疗初期，可采用30mg 每日两次的较低剂量，但不建议长期以较低剂量治疗。如果比美替尼永久停药，则恩卡芬尼也应该停药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。

治疗效果

比美替尼作为一种MEK抑制剂，在治疗具有特定BRAF突变的癌症中显示出显著疗效。其主要适应症包括BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌，以及BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌。

1. BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤

联合疗法：比美替尼通常与康奈非尼（或同类药物恩考芬尼）联合使用，针对BRAF V600E或V600K突变阳性的黑色素瘤患者。

临床试验结果：一项关键临床试验显示，联合治疗组的中位无进展生存期显著延长至14.9个月，而对照组（维莫非尼单药治疗）仅为7.3个月。此外，联合治疗组的客观缓解率也明显高于对照组。

2. BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌

联合用药：对于BRAF V600E突变阳性的转移性结直肠癌患者，比美替尼可与西妥昔单抗联合使用。

疗效差异：需要注意的是，关于这一适应症的具体疗效数据可能因临床试验的不同而有所差异。因此，治疗效果需根据个体患者的具体情况进行评估。

3. BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌

适应症扩展：近期研究表明，比美替尼与康奈非尼联合使用也适用于BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的对症治疗。

PHAROS II期研究结果：在一项PHAROS II期研究中，该联合疗法在初治患者中的客观缓解率高达75%，其中35例患者实现部分缓解，9例患者实现完全缓解。此外，中位无进展生存期也达到了18.2个月。

特殊人群用药



肝功能受损患者：对于肝功能受损的患者，建议减少比美替尼的剂量或延长给药间隔时间。具体剂量调整应根据患者的肝功能指标和病情来确定。



肾功能受损患者：对于肾功能受损的患者，建议减少比美替尼的剂量或延长给药间隔时间。具体剂量调整应根据患者的肾功能指标和病情来确定。



老年人：由于老年人的药物代谢能力下降，因此在使用比美替尼时需要特别注意剂量的选择和监测。一般来说，老年人的剂量应该比年轻人低一些。



儿童和青少年：目前尚未对儿童和青少年使用比美替尼进行充分的研究，因此不建议在这些人群中使用该药物。





不良反应

不良反应：在安全性方面，比美替尼联合恩考芬尼治疗，常见不良反应为疲劳43%，恶心41%，腹泻36%，呕吐30%，腹痛28%，便秘，皮疹22%，视力障碍，浆液性视网膜病变20%，出血19%，发热18%，头晕15%，外周水肿13%，高血压11%。

药效学

心脏电生理

每日两次服用MEKTOV145 mg后，未观察到有临床意义的QT延长。

在健康受试者和实体肿瘤患者中研究了Binimetinib的药代动力学。在每日两次给药后，累积量为1.5倍，稳态时浓度-时间曲线下面积(AUC)的变异系数(CV%)<40%。Binimetinib的全身暴露量与剂量大致成正比。

吸收

口服给药后，至少50%的比米替尼剂量被吸收，最大浓度中位时间(Tmax)为1.6小时。

食物的效果

在健康受试者中，单次给予MEKTOV145mg与高脂肪、高热量餐食(包括约150卡路里的蛋白质350卡路里的碳水化合物和500卡路里的脂肪)对比尼替尼的暴露没有影响。

分布

比米替尼97%与人血浆蛋白结合，血浆比值为0.72。等比中项的几何平均数为92L(45%)

消除

表观清除(CL/F)为20.2升/小时(24%)。比米替尼的平均(CV%)终末半衰期(ti/2)为3.5小时(28.5%)新陈代谢

主要的代谢途径是葡萄糖醛酸结合，UGT1A1的贡献高达61%。Binimetinib的其他代谢途径包括N-去烷基化、酰胺水解和侧链的乙二醛损失。由CYP1A2和CYP2C19产生的活性代谢物M3占Binimetinib暴露的8.6%。在单次口服45 mg放射性标记的Binimetinib后，血浆中循环放射性AUC的约60%可归因于Binimetinib。

排泄

在健康受试者单次口服45 mg放射性标记的binimetinib后，给药剂量的62%(32%不变)在粪便中回收，而31%(6.5%不变)在尿液中回收。

特定人口年龄(20至94岁)、性别或体重对西妥昔单抗的全身暴露没有临床重要影响。种族或民族对西妥昔单抗药代动力学的影响未知。

肝功能损害:与正常肝功能(总胆红素≤ULN)相比，在轻度肝功能损害(总胆红素>1月<1.5xULN和任何AST或总胆红素≤ULN和AST>ULN)的受试者中，未发现比尼替尼暴露(AUC和Cmax)有临床意义的改变。

和AST≤ULN)。在肝功能中度受损(总胆红素>1.5和<3xULN且任何AST)或严重受损(总胆红素水平>3xULN且任何AST)【见剂量和用法(2.4)】的患者中观察到AUC增加2倍。

肾损伤:在严重肾损伤(eGFR<29mL/min/1.73m2)的受试者中，与正常肾功能受试者相比，观察不到比尼替尼暴露的临床上重要变化。

药物相互作用研究

临床研究

临床研究

BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

在一项随机、活性对照、开放标签、多中心试验(COLUMBUS;NCTO1909453)中评估了MEKTOVI与encorafenib的组合使用。符合条件的患者必须具有BRAFV600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，使用bioMerieuxTHxID进行检测。"BRAF检测。患者在辅助治疗中允许接受免疫治疗，且对不可切除的局部晚期或转移性疾病已接受一线免疫治疗。禁止先前使用 BRAF抑制剂或 MEK抑制剂。随机分组按美国癌症联合委员会(AJCC)分期(IIB、IIC、IVMlaorIVMlb与IVM1c)、东部肿瘤合作组(ECOG)体能状态(0对1)和既往不可切除或转移性疾病的免疫治疗(是 与否)分层。患者被随机分配(1:1:1)接受MEKTOV45mg每日两次，联合恩考芬尼450mg每日一次(MEKTOVI联合恩考芬尼)，恩考芬尼300mg每日一次，或维罗非尼960mg每日两次。治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性。下文仅描述已批准的剂量(MEKTOVI45mg联合恩考芬尼450mg)的结果。主要的疗效终末指标是通过盲法独立中央审查评估的无进展生存期(PFS)，以比较MEKTOV与encorafenib联合治疗与vemurafenib的疗效。额外的疗效指标包括总生存期(0S)，以及客观反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)，这些指标通过中央审查进行评估。共有 577名患者被随机分配，其中192名患者被分配到 MEKTOVI联合 encorafenib组，194名被分配到 encorafenib组，191名被分配到vemurafenib 组。在随机分配至 MEKTOVI联合 encorafenib 组或维罗非尼组的 383例患者中，中位年龄为56岁(20至89岁)，59%为男性，91%为白人，72%的基线 ECOG体能状态为0。95%(95%)患有转移性疾病，65%为IM1c期，4% 既往接受过 CTLA-4、PD-1或 PD-L1定向抗体。28%的患者基线血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，45%的患者基线时>3个器官受肿瘤侵犯，3%的患者有脑转移。基于集中检测，100%患者的肿瘤检测出BRAF突变;BRAFV600E(88%)、BRAFV600K(11%)或两者都有(<1%)。

与维穆拉非尼相比，MEKTOVI联合恩科拉非尼在PFS方面有显著的统计学改善。

14.2 BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌在一项开放标签、多中心、单臂研究中，对BRAFV600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者MEKTOVI联合encorafenib进行了评估(PHAROS;NCT03915951)。符合条件的患者被诊断为具有BRAFV600E突变的组织学确认的转移性NSCLC，且治疗无效或之前在转移环境中接受过1种系统治疗(铂基化疗和/或抗PD-1/PD-L1治疗)，年龄18岁或以上东部合作肿瘤学组(ECOG)表现状态(PS)为0或1，并且根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)v1.1定义的可测量疾病。不允许事先使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂。

患者接受每日两次口服45 mg的MEKTOVI和每日一次450mg的encorafenib，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效终点指标为根据RECISTV1.1评估的客观反应率(ORR)和由独立审查委员会(IRC)评估的持续反应时间(DoR)。

在疗效人群中，BRAFV600E突变状态通过前瞻性本地测试确定，使用肿瘤组织(78%)或血液(22%)样本。在98名携带BRAFV600E突变的患者中，有6名患者基于其肿瘤组织样本的FoundationOneCDx组织测试结果被纳入试验。在基于本地测试的其余92名患者中，有68名患者的肿瘤组织样本通过FoundationOneCDx组织测试被追溯确认为BRAFV600E阳性状态。其余患者要么为BRAFV600E阴性状态(n=5)，要么通过FoundationOneCDx组织测试结果不可评估(n=19)。此外，对98名患者中的81名患者的血浆样本进行了FoundationOne Liquid cDx检测的回顾性测试。在81名患者中，48名被确认为BRAFV600E阳性，而33名患者通过FoundationOne Liquid cDx检测为BRAFV600 E突变阴性。剩余的17个样本通过FoundationOne LiquidCDx检测结果不可评估。

有效人群包括59例初治患者和39例既往治疗患者。在这98名患者中，中位年龄为70岁(范围:47至86岁);53%为女性;88%为白人，7%为亚裔，3%为黑人或非洲裔美国人，1%为美洲印第安人或阿拉斯加原住民;99%不是西班牙裔或拉丁美洲人;13%是当前吸烟者，57%是前吸烟者;73%的ECOG PS为1;97%患有腺癌。所有患者均有转移性疾病，8%在基线时有脑转移。

药物动力

比美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占比美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于比美替尼代谢。未改变的比美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。比美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，比美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的比美替尼暴露量增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，比美替尼的用药剂量应降至30 mg，每两日一次。

贮藏

储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。

确认为BRAF V600E或V600K突变的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。

不良反应：在安全性方面，比美替尼联合恩考芬尼治疗，常见不良反应为疲劳43%，恶心41%，腹泻36%，呕吐30%，腹痛28%，便秘，皮疹22%，视力障碍，浆液性视网膜病变20%，出血19%，发热18%，头晕15%，外周水肿13%，高血压11%。

FDA推荐比美替尼与恩卡芬尼联合用药。比美替尼的推荐剂量为45 mg，每日两次，口服。恩卡芬尼的推荐剂量为450 mg，每日一次，口服。

如果出现充血性心力衰竭，左心室射血分数比基线值降低20%以上，危及生命的肺栓塞，视网膜静脉阻塞，间质性肺炎，4级葡萄膜炎，4级肌酸磷酸激酶（CPK）升高或CPK升高，伴有症状的肾功能损害，任何复发性4级毒性反应，应永久停用比美替尼。如果毒性反应较轻，可以停用比美替尼4周。恢复治疗初期，可采用30mg 每日两次的较低剂量，但不建议长期以较低剂量治疗。如果比美替尼永久停药，则恩卡芬尼也应该停药。每位患者的具体用药疗程还需遵循临床医生的医嘱。

1、心脏毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治疗的患者有心肌病（表现为左心室功能不全，伴随有症状或无症状的射血分数降低）的报道。已报告3级左心室功能不全。首次出现任何级别的左心室功能不全的中位时间为3.6个月（范围：最多21个月）。

大多数患者的心肌病都得到了缓解。在开始治疗前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次射血分数（通过超声心动图或MUGA扫描）。密切监测接受比美替尼治疗的有心血管危险因素患者。根据严重程度，心肌病可能需要治疗中断、剂量减少或永久停药。

2、胃肠毒性：比美替尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。

3、出血：联用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3级出血。最常见的出血事件是胃肠道性质的，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。

4、肝毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性；已报告3级或4级的ALT、AST和碱性磷酸酶升高现象，但未报告3级或4级的总胆红素升高现象。在治疗开始前、治疗期间每月以及临床指示监测肝功能测试。根据严重程度，可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断治疗。在基线检查时，建议中度或重度肝损害患者减少剂量。

5、眼部毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起浆液性视网膜病变（包括视网膜脱离和黄斑水肿），有症状性浆液性视网膜病变的报道，但没有出现失明。在临床研究中，一些患者由于浆液性视网膜病变需要中断治疗或减少剂量，尽管不需要停药。第一次浆液性视网膜病变事件（所有级别）开始的中位时间为1.2个月（范围：最多17.5个月）。

视网膜静脉阻塞（RVO）是MEK抑制剂的一种已知的不良反应，可能与联用比美替尼和恩考芬尼有关。在有RVO（视网膜静脉阻塞）病史或RVO（视网膜静脉阻塞）危险因素（包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征病史）的患者中，尚未确定比美替尼的安全性。据报道，双药连用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

每次就诊时评估视觉症状；定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。对24小时内报告的急性视力丧失或其他视力障碍患者进行眼科评估。根据严重程度，眼部毒性可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。在有记录的RVO（视网膜静脉阻塞）患者中永久停用比美替尼。

6、肺毒性：在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治疗的间质性肺病（ILD），包括肺炎。评估新的或进行性不明原因的肺部症状是否可能为ILD（间质性肺病）。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。

7、横纹肌溶解症：CPK（血清磷酸肌酸激酶）升高常见。在治疗开始前、治疗期间定期监测CPK（血清磷酸肌酸激酶）和肌酐水平。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中止治疗。

8、血栓栓塞：根据严重程度，血栓栓塞可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。

联合治疗：与恩考芬尼（BRAF抑制剂）联合使用可能会产生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，则停用比美替尼。

9、胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施。