克唑替尼(XALKORI)详细说明书

通用名称：克唑替尼胶囊。

商品名称：赛可瑞®/XALKORI®。

英文名称：Crizotinib Capsules。

原研厂家：辉瑞公司。


【适应症】克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼胶囊可用于 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

用于治疗ALK阳性的复发/难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)1岁以上儿童和成年患者。


【用法用量】

患者选择

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性或 ROS1 阳性评估结果。

推荐剂量

克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或患者无法耐受。

胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

发生不良反应时的剂量调整

1  推荐的减少剂量方法如下：

第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次；

第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次；

如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

2  克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性：

不良反应严重程度3 级：暂停给药直至恢复至≤2 级或以下，继续服用同一剂量。

不良反应严重程度4 级：暂停给药直至恢复至≤2 级或以下，继续按下一个较低剂量给药。

3  克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性：

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）5 倍并伴有总胆红素小于或等于正常值上限 1.5倍：暂停给药直至恢复至基线水平或者小于或等于正常值上限 3 倍，继续按下一个较低剂量给药。

·ALT或AST大于正常值上限3倍，同时总胆红素大于正常值上限 1.5倍（未出现胆汁淤积或溶血）：永久停用本药。

·任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎：永久停用本药。

·至少 2 个单独的心电图（ECG）上按心率校正的 QT（QTc）间期大于 500ms：暂停给药直至基线水平或 QTc 小于 481 ms，继续按下一个较低剂量给药。

·QTc 大于 500 ms 或与基线相比的变化大于或等于 60 ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征：永久停用本药。

·心动过缓 b（有症状、可能严重、具有医学意义、需要医疗干预）：暂停用药，直到恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm 或以上。评估已知会引起心动过缓的合并用药以及降压药物。如果确定并停用了导致心动过缓的合并用药或调整了其剂量，继续服用先前恢复为无症状性心动过缓或心率为 60bpm 或以上时的剂量。如果确定没有引起心动过缓的合并用药，或未停用或调整引起心动过缓的合并用药，继续减少剂量给药直至恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm 或以上。

心动过缓 b,c（危及生命、需要紧急干预）:如果确定没有引起心动过缓的合并用药，则永久停用本药。如果确定并停用了引起心动过缓的合并用药或调整了其剂量，在恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm或以上时，可在频繁监测下继续用药 250 mg，每日一次。

·视力丧失（4 级视觉异常）在评估严重视力丧失期间，停用本药。

特殊人群

·肝损害患者

肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。对于中度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 1.5 倍 ULN 且£ 3 倍 ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为 200 mg 每天两次。对于重度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 3 倍 ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为 250 mg 每天一次。

·肾损害患者

在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于 30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为 250 mg，口服，每日一次。（见【药代动力学】项下“特殊人群”）。

·合用 CYP3A 强抑制剂时的剂量调整

避免合并使用 CYP3A 强抑制剂。若无法避免合并使用 CYP3A 强抑制剂，应减少克唑替尼

胶囊剂量至 250 mg 口服，每天一次。停止使用 CYP3A 强抑制剂后，恢复克唑替尼胶囊剂量至使用 CYP3A 强抑制剂前的水平。



【不良反应】

常见不良反应：视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变等。

其他不良反应：中性粒细胞减少症、间质性肺疾病、贫血、血肌酐升高，血碱性磷酸酶升高、食管炎、血睾酮下降、心力衰竭、心动过缓、白细胞减少症等。



【用药禁忌】

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分过敏的患者。

【注意事项】

1  用前检测

·对患者是否为 ALK 阳性或 ROS1 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

·先天性长 QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。

·尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如 β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。

·有胃肠道穿孔风险（憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物）的患者应慎用克唑替尼。

2  使用监测

·肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据用法用量的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。

·如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。

·对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致 QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测 ECG 和电解质（如：血钙、镁、钾），并建议定期监测 ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

·应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，重新评估已知会引起心动过缓的合并用药。出现心动过缓时按建议暂停给药、减量或永久停用克唑替尼胶囊。

·接受克唑替尼治疗的患者，无论有或没有预先存在的心脏疾病，都应监测心衰的体征和症状（如呼吸困难，水肿，体液潴留导致的体重迅速增加）。如果观察到类似症状，应适当考虑中断剂量，减少剂量，或停药。

·应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 级或 4 级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查。

·推荐监测患者在基线和克唑替尼治疗期间的肾功能，尤其要注意那些有肾功能损害的危险因素或既往史的患者。

3  剂量调整

·在至少 2 个单独的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至 QTc 小于或等于 480 ms，然后继续按用法用量中描述的减少剂量。

4  停用本品

·如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。应排除其他潜在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的 ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗。

·QTc 大于 500 ms 或与基线相比的变化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。

·出现胃肠道穿孔的患者应停用克唑替尼。

5  其他事项

·新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力小于 20/200）的患者应停用克唑替尼。对新发严重视力丧失进行眼科评估，包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克唑替尼的风险，决定继续使用克唑替尼时应考虑对患者的潜在益处。如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查。

·根据克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。应告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 45 天内使用有效的避孕措施。有些男性具有有生育能力的女性伴侣，应告知男性患者在接受克唑替尼治疗期间及最后一次

给药后至少 90 天内使用避孕套。

·应建议患者在服用克唑替尼时避免长时间暴露于日光下，并在户外时采取保护措施。

·应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁。

·克唑替尼胶囊对驾驶及操作机械的能力产生轻度影响。由于患者在使用克唑替尼胶囊期间可能会发生症状性心动过缓（如：晕厥、头晕、低血压）、视觉异常或疲倦等反应，因此在驾驶或操作机械时应谨慎。



【特殊人群用药】

妊娠

基于动物研究结果和克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无妊娠期间使用克唑替尼的数据。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚无关于母乳中是否存在克唑替尼或其代谢物、对母乳喂养儿童或乳汁生成的影响的信息。由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应，因此建议女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后 45 天内不要进行母乳喂养。

避孕

应告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 45 天内使用效的避孕措施。

由于具有潜在的遗传毒性，因此应告知有女性伴侣（具有生育能力）的男性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 90 天内使用避孕套。

目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同。



【药物相互作用】

其他药物对克唑替尼胶囊的影响

·强效或中效 CYP3A 抑制剂

克唑替尼与 CYP3A 强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高，这可能会增加克唑替尼胶囊的不良反应风险。避免合并使用下列 CYP3A 强抑制剂（包括但不仅限于）：克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若无法避免合并使用 CYP3A 强抑制剂，应减少克唑替尼胶囊剂量（见【用法用量】）。应谨慎与中度 CYP3A 抑制剂合并用药。

·CYP3A 强诱导剂

克唑替尼与 CYP3A 强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低，这可能会减弱克唑替尼胶囊的疗效。避免合并使用下列 CYP3A 强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

克唑替尼胶囊对其他药物的影响

·CYP3A 底物：

与克唑替尼合用会导致 CYP3A 底物的血浆浓度升高，这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与 CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司），

因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊，应按照经

批准的产品说明书减少 CYP3A 底物剂量。

可延长QT间期的药物

克唑替尼胶囊可延长 QT/QTc 间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长 QT 间期的药物。

可引起心动过缓的药物

克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物（例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）

【治疗效果】

1. ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）
一线治疗
PROFILE 1014研究（III期临床试验）：

客观缓解率（ORR）：74% vs. 化疗组45%。

无进展生存期（PFS）：中位PFS 10.9个月 vs. 化疗组7.0个月。

生存质量：克唑替尼组患者在咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状改善上显著优于化疗组。

二线治疗
PROFILE 1007研究（III期临床试验）：

ORR：65% vs. 化疗组20%。

PFS：中位PFS 7.7个月 vs. 化疗组3.0个月。

总生存期（OS）：未显示显著差异（可能与后续治疗交叉影响有关）。

2. ROS1阳性非小细胞肺癌
关键研究（PROFILE 1001）：

ORR：72%（包括部分和完全缓解）。

PFS：中位PFS 19.2个月，疗效持久性显著。

适应症：FDA批准用于ROS1阳性NSCLC（2016年）。

3. 其他肿瘤（如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤）
小规模研究显示ORR约60%-80%，但需更多数据支持。

4. 耐药性
中位耐药时间：约10-12个月（ALK阳性NSCLC）。

耐药机制：常见ALK二次突变（如L1196M、G1269A）或信号通路旁路激活。

【贮藏】30℃以下保存。

克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

克唑替尼胶囊可用于 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

用于治疗ALK阳性的复发/难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)1岁以上儿童和成年患者。

常见不良反应：视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变等。

其他不良反应：中性粒细胞减少症、间质性肺疾病、贫血、血肌酐升高，血碱性磷酸酶升高、食管炎、血睾酮下降、心力衰竭、心动过缓、白细胞减少症等。

推荐剂量

克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或患者无法耐受。

胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

发生不良反应时的剂量调整

1  推荐的减少剂量方法如下：

第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次；

第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次；

如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

2  克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性：

不良反应严重程度3 级：暂停给药直至恢复至≤2 级或以下，继续服用同一剂量。

不良反应严重程度4 级：暂停给药直至恢复至≤2 级或以下，继续按下一个较低剂量给药。

3  克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性：

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）5 倍并伴有总胆红素小于或等于正常值上限 1.5倍：暂停给药直至恢复至基线水平或者小于或等于正常值上限 3 倍，继续按下一个较低剂量给药。

·ALT或AST大于正常值上限3倍，同时总胆红素大于正常值上限 1.5倍（未出现胆汁淤积或溶血）：永久停用本药。

·任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎：永久停用本药。

·至少 2 个单独的心电图（ECG）上按心率校正的 QT（QTc）间期大于 500ms：暂停给药直至基线水平或 QTc 小于 481 ms，继续按下一个较低剂量给药。

·QTc 大于 500 ms 或与基线相比的变化大于或等于 60 ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征：永久停用本药。

·心动过缓 b（有症状、可能严重、具有医学意义、需要医疗干预）：暂停用药，直到恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm 或以上。评估已知会引起心动过缓的合并用药以及降压药物。如果确定并停用了导致心动过缓的合并用药或调整了其剂量，继续服用先前恢复为无症状性心动过缓或心率为 60bpm 或以上时的剂量。如果确定没有引起心动过缓的合并用药，或未停用或调整引起心动过缓的合并用药，继续减少剂量给药直至恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm 或以上。

心动过缓 b,c（危及生命、需要紧急干预）:如果确定没有引起心动过缓的合并用药，则永久停用本药。如果确定并停用了引起心动过缓的合并用药或调整了其剂量，在恢复为无症状性心动过缓或心率为 60 bpm或以上时，可在频繁监测下继续用药 250 mg，每日一次。

·视力丧失（4 级视觉异常）在评估严重视力丧失期间，停用本药。

特殊人群

·肝损害患者

肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。对于中度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 1.5 倍 ULN 且£ 3 倍 ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为 200 mg 每天两次。对于重度肝损害患者（AST 为任何值，总胆红素> 3 倍 ULN），推荐的克唑替尼起始剂量为 250 mg 每天一次。

·肾损害患者

在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于 30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为 250 mg，口服，每日一次。（见【药代动力学】项下“特殊人群”）。

·合用 CYP3A 强抑制剂时的剂量调整

避免合并使用 CYP3A 强抑制剂。若无法避免合并使用 CYP3A 强抑制剂，应减少克唑替尼

胶囊剂量至 250 mg 口服，每天一次。停止使用 CYP3A 强抑制剂后，恢复克唑替尼胶囊剂量至使用 CYP3A 强抑制剂前的水平。

1  用前检测

·对患者是否为 ALK 阳性或 ROS1 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

·先天性长 QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。

·尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物（如 β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛）同时使用。

·有胃肠道穿孔风险（憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物）的患者应慎用克唑替尼。

2  使用监测

·肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据用法用量的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。

·如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。

·对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致 QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测 ECG 和电解质（如：血钙、镁、钾），并建议定期监测 ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

·应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，重新评估已知会引起心动过缓的合并用药。出现心动过缓时按建议暂停给药、减量或永久停用克唑替尼胶囊。

·接受克唑替尼治疗的患者，无论有或没有预先存在的心脏疾病，都应监测心衰的体征和症状（如呼吸困难，水肿，体液潴留导致的体重迅速增加）。如果观察到类似症状，应适当考虑中断剂量，减少剂量，或停药。

·应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 级或 4 级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查。

·推荐监测患者在基线和克唑替尼治疗期间的肾功能，尤其要注意那些有肾功能损害的危险因素或既往史的患者。

3  剂量调整

·在至少 2 个单独的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至 QTc 小于或等于 480 ms，然后继续按用法用量中描述的减少剂量。

4  停用本品

·如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张）应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。应排除其他潜在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的 ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗。

·QTc 大于 500 ms 或与基线相比的变化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。

·出现胃肠道穿孔的患者应停用克唑替尼。

5  其他事项

·新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力小于 20/200）的患者应停用克唑替尼。对新发严重视力丧失进行眼科评估，包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克唑替尼的风险，决定继续使用克唑替尼时应考虑对患者的潜在益处。如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查。

·根据克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。应告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少 45 天内使用有效的避孕措施。有些男性具有有生育能力的女性伴侣，应告知男性患者在接受克唑替尼治疗期间及最后一次

给药后至少 90 天内使用避孕套。

·应建议患者在服用克唑替尼时避免长时间暴露于日光下，并在户外时采取保护措施。

·应避免克唑替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁。

·克唑替尼胶囊对驾驶及操作机械的能力产生轻度影响。由于患者在使用克唑替尼胶囊期间可能会发生症状性心动过缓（如：晕厥、头晕、低血压）、视觉异常或疲倦等反应，因此在驾驶或操作机械时应谨慎。