阿达格拉西布(Krazati)详细说明书

基本信息

通用名称：阿达格拉西布Adagrasib

商品名称：Krazati

英文名称：Adagrasib

生产厂家：Mirati公司，老挝卢修斯

适应症

KRAZATI 适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

用法用量：

推荐剂量：口服600 mg，每日2次。

整片吞服，与或不与食物同服。

剂型和规格

片剂：200 mg

禁忌症

无。

警告和注意事项

胃肠道不良反应：监测患者是否出现腹泻、恶心和呕吐，并根据需要提供支持性治疗。根据严重程度暂停、减量或永久停药。

QTc 间期延长：避免 KRAZATI 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品同时使用。在有风险的患者和使用已知可延长 QT 间期药物的患者中，监测 ECG 和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停药。

肝毒性：在开始 KRAZATI 治疗前和治疗后3个月每月一次以及有临床指征时监测肝脏实验室检查。根据严重程度减量、暂停给药或永久停药。

间质性肺病/非感染性肺炎：
监测新发呼吸系统症状或呼吸系统症状恶化。对于疑似 ILD/非感染性肺炎，停用KRAZATI，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停药。

不良反应

最常见 (≥25%) 的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。

最常见的3级或4级 (≥2%) 实验室检查异常为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高、白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶升高。

禁忌症

无

药物相互作用

与 KRAZATI 的临床显著药物相互作用见完整处方信息。

强效 CYP3A4 诱导剂：避免合并使用。

强效 CYP3A4 抑制剂：避免合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态。

敏感 CYP3A4 底物：避免与敏感 CYP3A4 底物合并使用。

敏感的 CYP2C9 或 CYP2D6 底物或 P-gp 底物：避免与敏感的 CYP2C9 或 CYP2D6 底物或 P-gp 底物合并使用，其中轻微的浓度变化可能导致严重不良反应。

延长 QT 间期的药物：避免与 KRAZATI 合并使用。

特殊人群用药

妊娠

风险总结

尚无妊娠女性使用 KRAZATI 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和兔经口给予低于人体暴露量（推荐剂量为 600 mg 每日两次）的 adagrasib 时，未引起不良发育影响或胚胎-胎仔死亡（参见数据）。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物数据

在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间每日一次对妊娠大鼠经口给予adagrasib，在 270 mg/kg 剂量水平（基于体表面积 [BSA]，约为推荐剂量 600 mg 每日两次的2倍）下导致母体毒性（体重和摄食量减少，以及导致濒死状态和提前处死的不良临床体征）和胎仔体重降低。Adagrasib诱导骨骼270 mg/kg 剂量下观察到的畸形（如四肢弯曲）和骨骼变异（如肩胛骨弯曲、波状肋骨和多余的短颈肋骨）继发于母体毒性和胎仔体重降低。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予adagrasib，在30 mg/kg（基于临床剂量 600 mg 每日两次的曲线下面积 [AUC]，约为人体暴露量的0.11倍）下导致胎仔体重降低和未骨化胸骨的窝频率增加。这种骨骼变异与母体毒性相关，包括平均体重降低和摄食量减少。在剂量高达 30 mg/kg 每日一次时，Adagrasib暴露未引起不良发育影响，也未影响家兔的胚胎-胎仔存活率。

哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中存在 adagrasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 KRAZATI 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

有生育能力的女性和男性

不孕症

基于动物研究的结果，KRAZATI可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。

儿童用药

尚未确定 KRAZATI 在儿科患者中的安全性和有效性。

老年患者用药

在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服给药每日两次的116例患者中，49%（57例患者）的年龄≥65岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

药物相互作用

与 KRAZATI 的临床显著药物相互作用见完整处方信息。

强效 CYP3A4 诱导剂：避免合并使用。

强效 CYP3A4 抑制剂：避免合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态。

敏感 CYP3A4 底物：避免与敏感 CYP3A4 底物合并使用。

敏感的 CYP2C9 或 CYP2D6 底物或 P-gp 底物：避免与敏感的 CYP2C9 或 CYP2D6 底物或 P-gp 底物合并使用，其中轻微的浓度变化可能导致严重不良反应。

延长 QT 间期的药物：避免与 KRAZATI 合并使用。

作用机制

Adagrasib 是一种不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，可与 KRAS G12C 中的突变半胱氨酸共价结合，并将突变的 KRAS 蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止下游信号传导，而不影响野生型 KRAS 蛋白。Adagrasib在携带 KRASG12C 突变的细胞中抑制肿瘤细胞生长和活力，并在 KRASG12C 突变的肿瘤异种移植模型中导致肿瘤消退，脱靶活性极小。

药效学

尚不清楚 Adagrasib 暴露-反应关系和药效学反应的时间过程。

心脏电生理学

Adagrasib 以浓度依赖性方式延长QTc。基于浓度-QTcF 关系，在平均稳态最大浓度 (Cmax,ss) 下，患者接受 adagrasib 600 mg 每日两次给药后，QTcF较基线的平均 (90%CI) 变化 (ΔQTcF) 为18(15，21)ms [见警告和注意事项 (5.2)]。

药代动力学

在健康受试者和 KRASG12C 突变 NSCLC 患者中研究了 adagrasib 的药代动力学，除非另有说明，否则以平均值（变异系数百分比）表示。

在 400 mg 至600 mg（批准的推荐剂量的0.67至1倍）剂量范围内，Adagrasib AUC和 Cmax 随剂量成比例增加。Adagrasib在

以获批推荐剂量给药后8天，蓄积约为6倍。

吸收

adagrasib 的中位（最小值，最大值）T max约为6(6，12) 小时。

食物的影响

在高脂和高热量餐（约含900至1000卡路里，50%来自脂肪）给药后，未观察到 adagrasib 药代动力学的临床显著差异。

分布

adagrasib 的表观分布容积为942 L(57%)。在体外，adagrasib的人血浆蛋白结合率约为98%。

消除

患者的 adagrasib 终末消除半衰期为23小时 (16%)，表观口服清除率 (CL/F) 为37 L/h(54%)。

代谢

单次给药后，Adagrasib主要通过 CYP3A4 代谢。在多次给药至稳态后，Adagrasib抑制其自身的 CYP3A4 代谢，从而允许CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9和 CYP2D6 在稳态时促进其代谢。

排泄

单次口服放射性标记的 adagrasib 后，在粪便中回收了约75%的剂量（14%为原型药），在尿液中回收了4.5%的剂量（2%为原型药）。

特殊人群

基于年龄（19-89岁）、性别、人种（白人、黑人或非裔美国人或亚裔）、体重 (36-139 kg)、ECOG PS(0，1) 或肿瘤负荷，adagrasib的药代动力学无临床显著差异。在轻度至重度肾损害患者中，预计 adagrasib 的药代动力学不存在具有临床意义的差异（CLcr 15至

< 90 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 方程估算）或轻度至重度肝损害患者（Child-Pugh A至 C 级）。

临床研究

临床研究：KRYSTAL-1（NCT03785249）

研究目的：评估adagrasib在KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的治疗效果。

患者群体：

纳入标准为既往接受过含铂类药物和免疫检查点抑制剂治疗的KRASG12C突变NSCLC患者。

患者具有可测量的病灶，ECOG PS评分为0或1。

主要疗效结果：

客观缓解率（ORR）：在112例疗效可评估的患者中，ORR为43%（95%置信区间：34%，53%）。这意味着超过四成的患者在使用adagrasib治疗后，其肿瘤出现了明显的缩小。

完全缓解率：虽然完全缓解的患者比例较低，仅为0.9%，但部分缓解的患者比例高达42%，表明adagrasib能够显著减缓肿瘤的生长。

缓解持续时间（DOR）：中位DOR为8.5个月（95%置信区间：6.2，13.8），且58%的患者DOR超过6个月。这显示了adagrasib在延长患者无进展生存期方面的潜力。

储存和处理

片剂在20°C-25°C(68°F-77°F) 室温下储存。允许温度在15℃-30℃ (59℉-86℉) 之间波动 。

KRAZATI 适用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

最常见 (≥25%) 的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、疲乏、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。

最常见的3级或4级 (≥2%) 实验室检查异常为淋巴细胞减少、血红蛋白减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、低钾血症、低钠血症、脂肪酶升高、白细胞减少、中性粒细胞减少和碱性磷酸酶升高。

推荐剂量：口服600 mg，每日2次。

整片吞服，与或不与食物同服。

胃肠道不良反应：监测患者是否出现腹泻、恶心和呕吐，并根据需要提供支持性治疗。根据严重程度暂停、减量或永久停药。

QTc 间期延长：避免 KRAZATI 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品同时使用。在有风险的患者和使用已知可延长 QT 间期药物的患者中，监测 ECG 和电解质。根据严重程度暂停、减量或永久停药。

肝毒性：在开始 KRAZATI 治疗前和治疗后3个月每月一次以及有临床指征时监测肝脏实验室检查。根据严重程度减量、暂停给药或永久停药。

间质性肺病/非感染性肺炎：
监测新发呼吸系统症状或呼吸系统症状恶化。对于疑似 ILD/非感染性肺炎，停用KRAZATI，如果未发现 ILD/非感染性肺炎的其他潜在原因，则永久停药。