恩曲替尼详细说明书
基本信息

通用名称：恩曲替尼胶囊

商品名称：罗圣全®，英文商品名称Rozlytrek®

英文名称：Entrectinib Capsules

汉语拼音：Enqutini Jiaonang

研发公司：罗氏制药（Roche）

 

 适应症：

1、实体瘤

本品适用于符合下列条件的成人和1月龄以上儿童实体瘤患者，

-经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，

-患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及

-无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

 成分：

本品活性成份为恩曲替尼。

辅料：无水乳糖，酒石酸，羟丙甲纤维素，交联聚维酮，微晶纤维素，胶态二氧化硅，硬脂酸镁。胶囊壳中含有羟丙甲纤维素，二氧化钛、氧化铁黄（100mg规格）、日落黄（200mg规格）。印墨中含有虫胶、丙二醇、浓氨溶液、靛蓝铝色锭。

规格：100mg、200mg

用法用量：

患者选择

1、实体瘤

本品的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。

在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带NTRK融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经罗氏公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK融合基因可继续用药。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）

需要采用经验证的检测方法，选择ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。应在开始恩曲替尼治疗前确定ROS1阳性状态。

二、推荐剂量

本品给药方式

胶囊应整粒吞服。难以或无法吞服胶囊或需要肠内给药的患者可接受胶囊制成的口服混悬液治疗。

1、ROS1阳性非小细胞肺癌患者

推荐剂量为600mg，口服，每日一次，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

2、NTRK融合基因阳性实体瘤患者

本品治疗NTRK融合基因阳性实体瘤成人和儿童患者的推荐剂量如下。给予推荐剂量的恩曲替尼胶囊，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

NTRK融合基因阳性实体瘤成人和儿童患者的推荐剂量

成人BSA≥1.51m2的儿童患者：600mg口服，每日一次。

＞1月龄至≤6月龄的儿童患者：250mg/m2口服，每日一次。

直至出现疾病进展或发生不可接受的毒性。

本品治疗6月龄以上NTRK融合基因阳性实体瘤儿童患者的推荐剂量

体表面积（BSA）≤0.50m2：300mg/m2。

体表面积（BSA）0.51-0.80m2：200mg。

体表面积（BSA）0.81-1.10m2：300mg。

体表面积（BSA）1.11-1.50m2：400mg。

体表面积（BSA）≥1.51m2：600mg

三、延误或漏服

如患者漏服，可补服，除非距离下一次服药不足12小时。如患者服用恩曲替尼后立即呕吐，患者可再次服药。

四、给药方法

1、胶囊

整粒吞服。请勿压碎或咀嚼胶囊。

2、胶囊配制成口服或肠内管饲给药混悬液

建议医疗保健人员在首次给药前与患者或护理者讨论需要添加的水或牛奶的体积以及需要抽取的口服混悬液（详见药品说明书）。

指导患者或护理者小心打开胶囊，并将内容物倒入室温饮用水或牛奶中，配制口服混悬液。静置15分钟。

配制后立即给予恩曲替尼口服混悬液。

如果在2小时内（暂存温度不超过30℃）未使用，则丢弃所有未使用的混悬液。

告知患者在口服混悬液后饮水，以确保完全吞服恩曲替尼。

3、肠内管饲给药

如果需要肠内给药（例如胃管或鼻胃管），则通过管路给予口服混悬液。使用8FR或更大的肠内管给予3mL或更大的给药体积。指导患者将3mL或更大的给药体积分成至少两等份，并在每次给药后冲洗管路。用于冲洗管路的水或牛奶的体积与给药体积相同。给药体积为30mL时，则至少分成三份（10mL）。每份恩曲替尼给药后，应用水或牛奶冲洗管路。

有关恩曲替尼胶囊（口服混悬液）的配制和肠内管饲给药的详细说明见所附使用说明。

五、剂量调整

成人和儿童患者不良反应管理的推荐减量及发生特定药物不良反应后的推荐剂量详见药品说明书。

六、发生特殊药物相互作用后的剂量调整

CYP3A强效或中效抑制剂合并用药：

•成人和≥2岁的儿童患者

应该避免在成人和≥2岁的儿童患者中合并使用强效或中效CYP3A抑制剂和恩曲替尼。如果无法避免合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则应降低恩曲替尼剂量，并将合并用药时间限制在14天或更短。

在停止合并使用的强效或中效CYP3A抑制剂后，可以恢复恩曲替尼至合并用药前的剂量。半衰期长的CYP3A4抑制剂可能需要洗脱期。

•<2岁的儿童患者

在<2岁的儿童患者中，应该避免合并使用强效或中效CYP3A抑制剂。

CYP3A诱导剂合并用药：

在成人和儿童患者中，应避免合并使用CYP3A诱导剂。

七、特殊人群剂量说明

1、儿童：患者剂量是基于患者的体表面积年龄和BSA（mg/m2），每日最大剂量为600mg。

2、老年人：年龄≥65岁的患者无需调整恩曲替尼剂量。

3、肾功能不全：轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中研究恩曲替尼的安全性与有效性。然而，由于恩曲替尼的肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能不全患者无需调整剂量。

4、肝功能不全：尚不清楚在推荐剂量下中度肝功能不全（总胆红素＞1.5-3.0×ULN且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）或重度肝功能不全（总胆红素＞3.0×ULN且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）对安全性的影响。在确定是否对中度至重度肝功能不全患者给予本品之前，应考虑恩曲替尼的风险-获益特征。肝功能不全患者发生恩曲替尼不良反应的风险可能增加，从而应更频繁地监测其不良反应。

不良反应

一、安全性特征总结

最常见的不良反应（≥20%）为疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热。报告的多数不良反应（ADR）的严重程度为1级或2级。最常见的严重不良反应（≥2%）为肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）。4.6%的患者因不良反应永久停止治疗。

二、不良反应汇总表

1、感染及侵染类疾病：十分常见肺部感染、尿路感染。

2、血液及淋巴系统疾病：十分常见贫血、中性粒细胞减少症。

3、代谢及营养类疾病：十分常见体重增加、食欲减退。常见高尿酸血症、脱水。少见肿瘤溶解综合征。

4、各类神经系统疾病：十分常见味觉障碍、头晕、感觉迟钝、认知障碍、头痛、外周感觉神经病、共济失调、睡眠失调。常见情感障碍、晕厥。

5、眼部疾病：十分常见视物模糊。

6、心脏器官疾病：常见心电图QTc间期延长。

7、血管与淋巴管类疾病：十分常见低血压。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：十分常见呼吸困难、咳嗽。常见胸腔积液。

9、胃肠系统疾病：十分常见便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、吞咽困难。

10、肝胆系统疾病：十分常见AST升高、ALT升高。

11、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹。常见光敏性反应。

12、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见肌痛、关节痛、肌无力。常见骨折。

13、肾脏及泌尿系统疾病：十分常见血肌酐升高、尿潴留。

14、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见疲乏、水肿、疼痛、发热。

在临床试验中接受恩曲替尼治疗的儿童患者发生的药物不良反应详见药品说明书。

三、特定药物不良反应描述

1、认知障碍

2、骨折

3、共济失调

4、晕厥

5、QTc间期延长

6、周围感觉神经病

7、眼部疾病

四、儿童人群

儿童人群的总体安全性特征整体与成人用药的安全性特征相似。

儿童患者的安全性是根据来自3项临床试验（STARTRK-NG、STARTRK-2、TAPISTRY）76例儿童患者数据的结果确立的。其中14例患者介于28天到1岁，49例患者介于2-11岁，13例患者介于12-17岁。

儿童患者中发生频率高于（发生率至少高5%）成人患者的3级或4级不良反应和实验室检测异常分别为中性粒细胞减少症（21.1%vs.3.4%）、体重增加（18.4%vs.6.9%）和骨折（10.5%vs.1.9%）。在扩展儿童安全性人群的76例患者中未观察到5级事件。发生率≥5%的3-4级事件为中性粒细胞减少症（21.1%）、体重增加（18.4%）、骨折（10.5%）、贫血（9.2%）、肺部感染（9.2%）和ALT升高（5.3%）。

各年龄组（婴幼儿、儿童和青少年）的安全性特征与恩曲替尼在儿童患者中的总体安全性特征相似。

五、老年患者

在临床试验中接受治疗的504例患者中，130例（25.8%）患者年满65岁，34例（6.7%）年满75岁。恩曲替尼用于老年患者的总体安全性特征与小于65岁的患者中的安全性特征相似。老年患者中的发生频率高于小于65岁患者的不良反应为头晕（48.5%vs36.6%）、血肌酐升高（31.5%vs23.3%）、低血压（21.5%vs14.7%）、共济失调（23.8%vs12.8%）。

禁忌

已知对恩曲替尼或任何辅料过敏的患者禁用本品。

注意事项

一、一般事项

1、不同肿瘤类型的有效性

恩曲替尼的治疗获益是基于单臂研究确立的，研究入选的是样本量相对较小的一群携带NTRK融合基因的实体瘤患者。在有限的几种实体瘤类型中，总体缓解率和缓解持续时间均证明了恩曲替尼具有良好的疗效。该疗效可能会因为患者的肿瘤类型以及是否合并其它基因突变而存在程度上的差异。鉴于此，患者仅在无满意治疗选择时（如：可选择的治疗手段的临床获益尚未明确，或该治疗手段已被使用），才选择恩曲替尼。

2、认知障碍

恩曲替尼临床试验中曾有过认知障碍的报告，包括意识模糊、精神状态改变、记忆障碍和幻觉。年龄大于65岁的患者中的这些事件发生率高于较年轻患者。应监测患者是否出现认知改变的体征。

应根据认知障碍的严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

应告知患者，恩曲替尼治疗有可能引起认知改变。应指导患者，如果患者出现认知障碍症状，在症状消退之前，应避免驾驶或操纵机器。

3、骨折

恩曲替尼可导致骨折风险增加。成人和儿童患者的某些骨折发生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外伤的情况下。儿童患者的某些骨折发生在无外伤的情况下。关于恩曲替尼是否影响现有骨折的愈合或今后发生骨折风险，尚无数据。大多数儿童患者继续接受恩曲替尼治疗，且骨折痊愈。需及时评价患者的骨折体征或症状（例如疼痛、运动变化、畸形）。

4、高尿酸血症

在恩曲替尼治疗患者中曾观测到高尿酸血症。在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间应定期评估血清尿酸水平。应监测患者是否出现高尿酸血症体征和症状。应根据临床指征开始降尿酸治疗，并在观察到高尿酸血症症状和体征时暂停恩曲替尼治疗。应根据严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

5、充血性心力衰竭

恩曲替尼各项临床试验中均有充血性心力衰竭（CHF）的报告。在既往有或无心脏病史的患者中均有观察到这些反应，在给予利尿剂和/或减量/中断恩曲替尼的治疗后不良反应痊愈。

对于出现CHF症状或有已知风险因素的患者，应在开始恩曲替尼治疗前评估左心室射血分数（LVEF），并在用药过程中密切监测，对有CHF临床体征和症状（包括呼吸短促或水肿）的患者进行评估，并给予适当的临床治疗。

应根据CHF严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

6、QTc间期延长

临床试验中，在恩曲替尼治疗的患者中观察到QT间期延长。

基线QTc间期大于450ms的患者、先天性长QT综合征的患者和服用已知会延长QT间期的药物的患者应避免使用恩曲替尼。

电解质失衡或重大心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和缓慢型心律失常患者应避免使用恩曲替尼。如果治疗医师认为恩曲替尼对存在上述任何病症的患者的潜在获益大于潜在风险，则应进行额外监测，并考虑专科医师会诊。

建议在基线时及恩曲替尼治疗1个月后进行心电图及电解质评估，并在整个恩曲替尼治疗期间根据临床指征定期监测心电图和电解质。

应根据QTc间期延长严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

7、有生育能力的女性

孕妇使用恩曲替尼可能会对胎儿造成伤害。有生育能力的女性患者必须在恩曲替尼治疗期间和末次给药后5周内采取高效避孕措施。女性伴侣有生育能力的男性患者必须在恩曲替尼治疗期间以及末次给药后3个月内采用高效避孕方法。

8、乳糖不耐受

本品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、乳糖酶完全缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见的先天性疾病的患者不应使用本品。

9、日落黄

本品200mg胶囊含有辅料日落黄，可能会引起过敏反应。

二、药物滥用和药物依赖性

不适用。

三、驾驶和操纵机器的能力

恩曲替尼可能影响驾驶和操纵机器的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机器，直至症状消退。

孕妇及哺乳期妇女用药

一、具有生育能力的女性和男性

1、生育力

尚未在动物中开展评价恩曲替尼影响的生育力研究。

2、妊娠检查

有生育能力的女性患者在开始恩曲替尼治疗前应在有医疗人员监督的情况下进行妊娠检测。

3、避孕

有生育能力的女性患者必须在恩曲替尼治疗期间和末次给药后5周内采取高效避孕措施。

目前尚不清楚恩曲替尼是否会降低全身作用的激素避孕药的有效性。因此，应建议使用全身作用的激素避孕药的女性增加屏障避孕法。

基于潜在遗传毒性，有具备生育能力的女性伴侣的男性患者必须在恩曲替尼治疗期间以及末次给药后3个月内采用高效避孕方法。

二、妊娠

必须告知育龄期女性患者在接受恩曲替尼治疗期间避免妊娠。尚未获得恩曲替尼用于孕妇的数据。根据恩曲替尼动物研究结果及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼可能会导致胎儿损害。应向接受恩曲替尼治疗的患者告知本品对胎儿的潜在危害。应告知女性患者在怀孕后联系医生。

三、分娩

目前尚未确立恩曲替尼在生产与分娩时使用的安全性。

四、哺乳

尚不清楚恩曲替尼或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。未开展旨在评估恩曲替尼对乳汁分泌的影响或乳汁中是否含恩曲替尼的研究。因为恩曲替尼对哺乳期婴儿的潜在危害不详，因此建议母亲在恩曲替尼用药期间停止哺乳。

儿童用药

1、实体瘤

已在1月龄以上儿童患者中确定了本品的安全性与有效性。

1月龄以上儿童患者的总体安全性特征与成人中观察到的基本相似。相比成人患者，恩曲替尼的使用在儿童患者中与更高的骨折发生率相关。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）

本品用于ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）儿童患者的安全性和有效性尚未确立。

老人用药

年龄≥65岁的患者和较年轻的患者未观察到安全性或有效性的差异。年龄≥65岁的患者无需调整剂量。

药物相互作用

一、恩曲替尼对其他药物的影响

1、CYP底物

恩曲替尼是CYP3A4的弱抑制剂。一项在健康成年受试者中进行的临床研究显示，恩曲替尼单次口服给药与口服咪达唑仑（一种敏感性CYP3A底物）合并导致患者的咪达唑仑AUC升高50%，但导致咪达唑仑Cmax下降21%。由于药物不良反应风险增加，恩曲替尼与治疗范围较窄的敏感性CYP3A4底物（例如西沙必利、环孢菌素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿芬太尼和西罗莫司）合并给药时应谨慎。

2、P-gp底物

体外数据表明，恩曲替尼对P-gp有潜在的抑制作用。

一项在健康成年受试者中进行的临床研究显示，恩曲替尼单次口服给药与地高辛（一种敏感性P-gp底物）合并导致地高辛的Cmax升高约28%，总体暴露量（AUC）升高约18%。地高辛单独给药和地高辛+恩曲替尼合并给药的地高辛肾脏清除率相似，提示恩曲替尼对地高辛肾脏清除率的影响极低。认为恩曲替尼对地高辛吸收的影响无临床意义，但尚不清楚恩曲替尼对更敏感的口服P-gp底物（如达比加群酯）的影响是否可能更大。

3、BCRP底物

与P-gp结果相似，在体外研究中观察到对BCRP有轻度抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，敏感的口服BCRP底物（例如甲氨蝶呤、米托蒽醌、托泊替康、拉帕替尼）与恩曲替尼合并给药时应谨慎。

4、其他转运蛋白底物

体外数据表明，恩曲替尼对有机阴离子转运多肽（OATP）1B1有较弱的潜在抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，敏感的口服OATP1B1底物（例如阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、瑞格列奈、波生坦）与恩曲替尼合并给药时应谨慎。

5、PXR调节的酶底物

体外研究表明，恩曲替尼可能会诱导孕烷X受体（PXR）调节的酶（例如CYP2C家族和UGT）。恩曲替尼与CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19底物（例如瑞格列奈、华法林、甲苯磺丁脲或奥美拉唑）合并给药可降低其暴露量。

6、口服避孕药

目前尚不清楚恩曲替尼是否会降低全身作用的激素避孕药的有效性。因此，建议使用全身作用的激素避孕药的女性增加屏障避孕法。

二、其他药物对恩曲替尼的影响

基于体外数据，CYP3A4是介导恩曲替尼代谢和生成主要活性代谢产物M5的主要酶。

1、CYP3A或p-gp诱导剂

在健康成年受试者中，利福平（一种强效CYP3A诱导剂）多次口服给药与恩曲替尼单次口服给药合并时，恩曲替尼的全身暴露量下降77%，Cmax下降56%。

应避免恩曲替尼与CYP3A诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平和圣约翰草[贯叶连翘]、阿帕他胺、利托那韦）合并用药。

2、CYP3A或P-gp抑制剂

在健康成年受试者中，恩曲替尼单次口服给药与伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）多次口服给药合并时，AUCinf升高600%，Cmax升高173%。根据基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，预期在2岁儿童中的效应程度相似。

避免强效和中效CYP3A抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、葡萄柚或塞维利亚柑橘）与恩曲替尼合并用药。如无法避免合并用药，需按【用法用量】所述调整恩曲替尼剂量。

尽管抑制性P-gp药品预计对恩曲替尼药代动力学无明显影响，但由于存在恩曲替尼暴露量增加的风险，强效或中效P-gp抑制剂（例如维拉帕米、硝苯地平、非洛地平、氟伏沙明、帕罗西汀）与恩曲替尼合并用药时应谨慎。

3、致胃液pH值升高的药品

恩曲替尼的体外水溶性具有pH值依赖性。临床研究显示，恩曲替尼与兰索拉唑（质子泵抑制剂[PPI]）合并用药导致恩曲替尼全身暴露量下降25%，Cmax下降23%，但无临床意义。

因此，恩曲替尼与PPI或能导致胃液pH值升高的其他药物（例如H2受体拮抗剂或抗酸剂）合并用药时，无需调整剂量。

药物过量

恩曲替尼临床试验尚无用药过量经验。应密切监测用药过量患者，并给予支持性治疗。尚无已知的恩曲替尼解毒剂。

药理作用

恩曲替尼是一种原肌球蛋白受体酪氨酸激酶TRKA、TRKB、TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸受体激酶ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还可抑制JAK2和TNK2，IC50值>5nM。恩曲替尼的主要活性代谢产物M5在体外对TRK、ROS1和ALK可见与恩曲替尼类似的作用。

包含TRK、ROS1、ALK激酶结构域的融合蛋白具有潜在致癌性，过度激活下游信号通路导致不受控制的细胞增殖。恩曲替尼在体内外对携带NTRK、ROS1和ALK融合基因的多种癌细胞系可见抑制作用。

恩曲替尼在多个动物种属（小鼠、大鼠和犬）中的稳态脑-血浆浓度比为0.4-2.2，在TRKA和ALK阳性的肿瘤细胞系小鼠颅内移植瘤模型中可见体内抗肿瘤作用。

毒理作用

1、遗传毒性

恩曲替尼Ames试验、大鼠体内微核和大鼠彗星试验结果为阴性。恩曲替尼人外周血淋巴细胞微核试验结果为阳性。

2、生殖毒性

尚未开展恩曲替尼的生育力研究。大鼠和犬一般毒理学研究中，除对雄性犬前列腺重量可见剂量相关性降低外，恩曲替尼在暴露量（AUC）约为临床剂量（600mg）暴露量的3.2倍时未见对雄性和雌性动物生殖器官产生影响。

妊娠大鼠在器官发生期给予恩曲替尼，给药剂量为200mg/kg（以AUC计，暴露量约为临床剂量的2.7倍）时，可见母体毒性和胎仔畸形，包括身体闭合缺陷（脐膨出和腹裂）以及脊椎、肋骨和四肢畸形（短肢和无趾），但未见胚胎致死性；给药剂量为12.5和50mg/kg（以AUC计，暴露量约为临床剂量的0.2和0.9倍）时，可见胎仔重量减轻和骨骼骨化程度下降。

3、致癌性

尚未开展恩曲替尼的致癌性研究。

药代动力学

已在NTRK融合阳性实体瘤及ROS1阳性NSCLC患者和健康受试者中表征了恩曲替尼及其主要活性代谢产物（M5）的药代动力学参数。恩曲替尼和M5的药代动力学均呈线性，而且与剂量或时间无关。本品每日给药一次时，恩曲替尼在1周内达到稳态，M5在2周内达到稳态。

基于体外数据，恩曲替尼是P-gp的弱底物。P-gp在体内的确切作用尚不清楚。M5是P-gp底物。恩曲替尼并非BCRP底物，但M5属于BCRP底物。恩曲替尼和M5并非OATP1B1或OATP1B3的底物。

1、吸收

NTRK融合阳性和ROS1阳性NSCLC患者餐后单次口服600mg恩曲替尼后，恩曲替尼吸收迅速，血浆浓度达峰时间（Tmax）约为4-6小时。基于群体药代动力学分析，恩曲替尼在600mg每日一次给药5天内达到稳态。

食物对恩曲替尼的生物利用度未产生有临床意义的影响。

恩曲替尼胶囊与水或牛奶混悬后经口给药或通过鼻胃管或胃造瘘管给药，其AUC和Cmax与整粒吞服的胶囊相似。

2、分布

恩曲替尼及其主要活性代谢产物M5与人血浆蛋白高度结合，血浆蛋白的结合率与药物浓度无关。在临床相关的浓度下，恩曲替尼和M5在人血浆中的蛋白结合率相似，均>99%。

在恩曲替尼单次口服给药后，几何平均分布容积（Vz/F）为600L，表明恩曲替尼广泛分布至组织中。在临床相关全身暴露量下，恩曲替尼在多种动物种属（小鼠、大鼠和犬）中的稳态脑-血浆浓度比为0.4-2.2。

3、代谢

恩曲替尼主要通过CYP3A4代谢（-76%）。其它多种CYP和UGT1A4的代谢作用较小，估计总共<25%。活性代谢产物M5（通过CYP3A4代谢途径生成）及直接N-葡糖苷酸缀合物M11（通过UGT1A4代谢途径生成）是目前已鉴别的两种主要循环代谢产物。

4、清除

经群体药代动力学模型估算，600mg每日一次给药后，恩曲替尼的稳态平均蓄积比为1.89（±0.381），M5的稳态平均蓄积比为2.01（±0.437）。健康受试者单次口服[14C]标记的恩曲替尼后，大部分放射性经粪便排泄（83%），经尿液排泄的放射性极低（3%）。粪便中以原形药物恩曲替尼和M5排泄的量分别占总剂量的36%和22%，表明肝脏清除为主要消除途径。

恩曲替尼和M5Cmax时约占全身循环放射性的73%，约占总放射性（AUCINF）的50%。

基于群体药代动力学分析，恩曲替尼和M5的CL/F估算值分别为19.6L/h和52.4L/h。恩曲替尼和M5的消除半衰期估算值分别为20小时和40小时。

5、线性/非线性

在100mg至600mg剂量范围内，恩曲替尼的药代动力学呈线性。

6、特殊人群中的药代动力学

1、儿童

（1）＞6月龄的儿童患者

在接受恩曲替尼300mg/m2（基于BSA）每日一次给药的6月龄以上儿童患者中，接受本品300mg/m2每日一次给药的儿童患者中恩曲替尼和M5总和的全身暴露量在接受本品600mg每日一次给药的成人患者的范围内。

现有的有效性和安全性数据也证实了推荐剂量的充分性。

（2）＞1月龄至≤6月龄的儿童患者

在接受恩曲替尼250mg/m2（基于BSA）每日一次给药的＞1月龄至≤6月龄儿童患者中，儿童患者中恩曲替尼和M5总和的全身暴露量处于接受本品600mg每日一次给药的成人的范围低端。现有的有效性和安全性数据也证实了推荐剂量的充分性。

2、老年人

基于药代动力学分析，年龄>65岁的患者和较年轻成人患者的恩曲替尼暴露量未见差异。

3、肾功能不全

以原形药物形式经尿液排泄的恩曲替尼及活性代谢产物M5的量可忽略（约为给药剂量的3%），表明肾脏清除是恩曲替尼消除的次要途径。轻度和中度肾功能不全患者的群体药代动力学数据表明，肾功能不全患者的恩曲替尼药代动力学并未受到严重影响。重度肾功能不全对恩曲替尼药代动力学的影响尚不明确。

4、肝功能不全

恩曲替尼100mg（推荐剂量的1/6）单次口服给药后，与肝功能正常组相比，轻度、中度和重度肝功能不全组的恩曲替尼AUCINF分别增加39%、39%和23%。与肝功能正常组相比，轻度、中度和重度肝功能不全组恩曲替尼和M5的AUClast合并值分别增加16%、16%和4%。在肝功能不全组中观察到恩曲替尼全身暴露量的变异性较大。

5、年龄、体重、人种和性别的影响

基于年龄（4-86岁）、性别、人种（亚洲人、黑人和白人）和体重（32-130kg），未观察到恩曲替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。

临床研究：

恩曲替尼的临床研究主要涵盖ROS1阳性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性的实体瘤患者。



ROS1阳性非小细胞肺癌：在ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚组中评估了恩曲替尼的疗效。这些患者参与了三项多中心、单臂、开放标签临床试验：ALKA、STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2（NCT02568267）。在这些试验中，大多数患者（90%）接受每天一次600毫克的恩曲替尼口服治疗。

NTRK基因融合阳性实体瘤：

成人患者接受每天一次600毫克的恩曲替尼口服治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

儿科患者：在具有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤的儿科患者中，恩曲替尼的疗效也在两项多中心、开放标签临床试验（STARTRK-NG和TAPISTRY）中进行了评估。

治疗效果：

ROS1阳性非小细胞肺癌：在ROS1阳性非小细胞肺癌的患者中，恩曲替尼显示出一定的疗效，尤其是在那些基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中。

NTRK基因融合阳性实体瘤：

成人患者：在NTRK基因融合阳性的成人实体瘤患者中，恩曲替尼的客观缓解率（ORR）为53%（在既往接受过转移性疾病全身治疗的患者亚群中），与总体人群相似。在具有可测量的CNS转移的患者中，也观察到颅内病变的反应。

儿科患者：在NTRK基因融合的儿科实体瘤患者中，恩曲替尼也显示出一定的疗效，但具体数据可能因试验阶段和患者群体而异。

贮藏方法

密封，不超过30℃保存。

将本品在原包装中保存，并将药瓶盖紧，以防受潮。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

1、实体瘤

本品适用于符合下列条件的成人和1月龄以上儿童实体瘤患者，

-经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，

-患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及

-无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。

本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

一、安全性特征总结

最常见的不良反应（≥20%）为疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知障碍、呕吐、咳嗽和发热。报告的多数不良反应（ADR）的严重程度为1级或2级。最常见的严重不良反应（≥2%）为肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）。4.6%的患者因不良反应永久停止治疗。

二、不良反应汇总表

1、感染及侵染类疾病：十分常见肺部感染、尿路感染。

2、血液及淋巴系统疾病：十分常见贫血、中性粒细胞减少症。

3、代谢及营养类疾病：十分常见体重增加、食欲减退。常见高尿酸血症、脱水。少见肿瘤溶解综合征。

4、各类神经系统疾病：十分常见味觉障碍、头晕、感觉迟钝、认知障碍、头痛、外周感觉神经病、共济失调、睡眠失调。常见情感障碍、晕厥。

5、眼部疾病：十分常见视物模糊。

6、心脏器官疾病：常见心电图QTc间期延长。

7、血管与淋巴管类疾病：十分常见低血压。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：十分常见呼吸困难、咳嗽。常见胸腔积液。

9、胃肠系统疾病：十分常见便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、吞咽困难。

10、肝胆系统疾病：十分常见AST升高、ALT升高。

11、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹。常见光敏性反应。

12、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见肌痛、关节痛、肌无力。常见骨折。

13、肾脏及泌尿系统疾病：十分常见血肌酐升高、尿潴留。

14、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见疲乏、水肿、疼痛、发热。

在临床试验中接受恩曲替尼治疗的儿童患者发生的药物不良反应详见药品说明书。

三、特定药物不良反应描述

1、认知障碍

2、骨折

3、共济失调

4、晕厥

5、QTc间期延长

6、周围感觉神经病

7、眼部疾病

四、儿童人群

儿童人群的总体安全性特征整体与成人用药的安全性特征相似。

儿童患者的安全性是根据来自3项临床试验（STARTRK-NG、STARTRK-2、TAPISTRY）76例儿童患者数据的结果确立的。其中14例患者介于28天到1岁，49例患者介于2-11岁，13例患者介于12-17岁。

儿童患者中发生频率高于（发生率至少高5%）成人患者的3级或4级不良反应和实验室检测异常分别为中性粒细胞减少症（21.1%vs.3.4%）、体重增加（18.4%vs.6.9%）和骨折（10.5%vs.1.9%）。在扩展儿童安全性人群的76例患者中未观察到5级事件。发生率≥5%的3-4级事件为中性粒细胞减少症（21.1%）、体重增加（18.4%）、骨折（10.5%）、贫血（9.2%）、肺部感染（9.2%）和ALT升高（5.3%）。

各年龄组（婴幼儿、儿童和青少年）的安全性特征与恩曲替尼在儿童患者中的总体安全性特征相似。

五、老年患者

在临床试验中接受治疗的504例患者中，130例（25.8%）患者年满65岁，34例（6.7%）年满75岁。恩曲替尼用于老年患者的总体安全性特征与小于65岁的患者中的安全性特征相似。老年患者中的发生频率高于小于65岁患者的不良反应为头晕（48.5%vs36.6%）、血肌酐升高（31.5%vs23.3%）、低血压（21.5%vs14.7%）、共济失调（23.8%vs12.8%）。

1、实体瘤

本品的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。

在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带NTRK融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经罗氏公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK融合基因可继续用药。

2、非小细胞肺癌（NSCLC）

需要采用经验证的检测方法，选择ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。应在开始恩曲替尼治疗前确定ROS1阳性状态。

二、推荐剂量

本品给药方式

胶囊应整粒吞服。难以或无法吞服胶囊或需要肠内给药的患者可接受胶囊制成的口服混悬液治疗。

1、ROS1阳性非小细胞肺癌患者

推荐剂量为600mg，口服，每日一次，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

2、NTRK融合基因阳性实体瘤患者

本品治疗NTRK融合基因阳性实体瘤成人和儿童患者的推荐剂量如下。给予推荐剂量的恩曲替尼胶囊，可与或不与食物同服，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

NTRK融合基因阳性实体瘤成人和儿童患者的推荐剂量

成人BSA≥1.51m2的儿童患者：600mg口服，每日一次。

＞1月龄至≤6月龄的儿童患者：250mg/m2口服，每日一次。

直至出现疾病进展或发生不可接受的毒性。

本品治疗6月龄以上NTRK融合基因阳性实体瘤儿童患者的推荐剂量

体表面积（BSA）≤0.50m2：300mg/m2。

体表面积（BSA）0.51-0.80m2：200mg。

体表面积（BSA）0.81-1.10m2：300mg。

体表面积（BSA）1.11-1.50m2：400mg。

体表面积（BSA）≥1.51m2：600mg

三、延误或漏服

如患者漏服，可补服，除非距离下一次服药不足12小时。如患者服用恩曲替尼后立即呕吐，患者可再次服药。

四、给药方法

1、胶囊

整粒吞服。请勿压碎或咀嚼胶囊。

2、胶囊配制成口服或肠内管饲给药混悬液

建议医疗保健人员在首次给药前与患者或护理者讨论需要添加的水或牛奶的体积以及需要抽取的口服混悬液（详见药品说明书）。

指导患者或护理者小心打开胶囊，并将内容物倒入室温饮用水或牛奶中，配制口服混悬液。静置15分钟。

配制后立即给予恩曲替尼口服混悬液。

如果在2小时内（暂存温度不超过30℃）未使用，则丢弃所有未使用的混悬液。

告知患者在口服混悬液后饮水，以确保完全吞服恩曲替尼。

3、肠内管饲给药

如果需要肠内给药（例如胃管或鼻胃管），则通过管路给予口服混悬液。使用8FR或更大的肠内管给予3mL或更大的给药体积。指导患者将3mL或更大的给药体积分成至少两等份，并在每次给药后冲洗管路。用于冲洗管路的水或牛奶的体积与给药体积相同。给药体积为30mL时，则至少分成三份（10mL）。每份恩曲替尼给药后，应用水或牛奶冲洗管路。

有关恩曲替尼胶囊（口服混悬液）的配制和肠内管饲给药的详细说明见所附使用说明。

五、剂量调整

成人和儿童患者不良反应管理的推荐减量及发生特定药物不良反应后的推荐剂量详见药品说明书。

六、发生特殊药物相互作用后的剂量调整

CYP3A强效或中效抑制剂合并用药：

•成人和≥2岁的儿童患者

应该避免在成人和≥2岁的儿童患者中合并使用强效或中效CYP3A抑制剂和恩曲替尼。如果无法避免合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则应降低恩曲替尼剂量，并将合并用药时间限制在14天或更短。

在停止合并使用的强效或中效CYP3A抑制剂后，可以恢复恩曲替尼至合并用药前的剂量。半衰期长的CYP3A4抑制剂可能需要洗脱期。

•<2岁的儿童患者

在<2岁的儿童患者中，应该避免合并使用强效或中效CYP3A抑制剂。

CYP3A诱导剂合并用药：

在成人和儿童患者中，应避免合并使用CYP3A诱导剂。

七、特殊人群剂量说明

1、儿童：患者剂量是基于患者的体表面积年龄和BSA（mg/m2），每日最大剂量为600mg。

2、老年人：年龄≥65岁的患者无需调整恩曲替尼剂量。

3、肾功能不全：轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肾功能不全患者中研究恩曲替尼的安全性与有效性。然而，由于恩曲替尼的肾脏消除率可忽略不计，重度肾功能不全患者无需调整剂量。

4、肝功能不全：尚不清楚在推荐剂量下中度肝功能不全（总胆红素＞1.5-3.0×ULN且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）或重度肝功能不全（总胆红素＞3.0×ULN且天冬氨酸氨基转移酶水平不限）对安全性的影响。在确定是否对中度至重度肝功能不全患者给予本品之前，应考虑恩曲替尼的风险-获益特征。肝功能不全患者发生恩曲替尼不良反应的风险可能增加，从而应更频繁地监测其不良反应。

一、一般事项

1、不同肿瘤类型的有效性

恩曲替尼的治疗获益是基于单臂研究确立的，研究入选的是样本量相对较小的一群携带NTRK融合基因的实体瘤患者。在有限的几种实体瘤类型中，总体缓解率和缓解持续时间均证明了恩曲替尼具有良好的疗效。该疗效可能会因为患者的肿瘤类型以及是否合并其它基因突变而存在程度上的差异。鉴于此，患者仅在无满意治疗选择时（如：可选择的治疗手段的临床获益尚未明确，或该治疗手段已被使用），才选择恩曲替尼。

2、认知障碍

恩曲替尼临床试验中曾有过认知障碍的报告，包括意识模糊、精神状态改变、记忆障碍和幻觉。年龄大于65岁的患者中的这些事件发生率高于较年轻患者。应监测患者是否出现认知改变的体征。

应根据认知障碍的严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

应告知患者，恩曲替尼治疗有可能引起认知改变。应指导患者，如果患者出现认知障碍症状，在症状消退之前，应避免驾驶或操纵机器。

3、骨折

恩曲替尼可导致骨折风险增加。成人和儿童患者的某些骨折发生在跌倒或疾病累及部位遭受其他外伤的情况下。儿童患者的某些骨折发生在无外伤的情况下。关于恩曲替尼是否影响现有骨折的愈合或今后发生骨折风险，尚无数据。大多数儿童患者继续接受恩曲替尼治疗，且骨折痊愈。需及时评价患者的骨折体征或症状（例如疼痛、运动变化、畸形）。

4、高尿酸血症

在恩曲替尼治疗患者中曾观测到高尿酸血症。在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间应定期评估血清尿酸水平。应监测患者是否出现高尿酸血症体征和症状。应根据临床指征开始降尿酸治疗，并在观察到高尿酸血症症状和体征时暂停恩曲替尼治疗。应根据严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

5、充血性心力衰竭

恩曲替尼各项临床试验中均有充血性心力衰竭（CHF）的报告。在既往有或无心脏病史的患者中均有观察到这些反应，在给予利尿剂和/或减量/中断恩曲替尼的治疗后不良反应痊愈。

对于出现CHF症状或有已知风险因素的患者，应在开始恩曲替尼治疗前评估左心室射血分数（LVEF），并在用药过程中密切监测，对有CHF临床体征和症状（包括呼吸短促或水肿）的患者进行评估，并给予适当的临床治疗。

应根据CHF严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

6、QTc间期延长

临床试验中，在恩曲替尼治疗的患者中观察到QT间期延长。

基线QTc间期大于450ms的患者、先天性长QT综合征的患者和服用已知会延长QT间期的药物的患者应避免使用恩曲替尼。

电解质失衡或重大心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和缓慢型心律失常患者应避免使用恩曲替尼。如果治疗医师认为恩曲替尼对存在上述任何病症的患者的潜在获益大于潜在风险，则应进行额外监测，并考虑专科医师会诊。

建议在基线时及恩曲替尼治疗1个月后进行心电图及电解质评估，并在整个恩曲替尼治疗期间根据临床指征定期监测心电图和电解质。

应根据QTc间期延长严重程度，按【用法用量】所述调整恩曲替尼治疗。

7、有生育能力的女性

孕妇使用恩曲替尼可能会对胎儿造成伤害。有生育能力的女性患者必须在恩曲替尼治疗期间和末次给药后5周内采取高效避孕措施。女性伴侣有生育能力的男性患者必须在恩曲替尼治疗期间以及末次给药后3个月内采用高效避孕方法。

8、乳糖不耐受

本品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、乳糖酶完全缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见的先天性疾病的患者不应使用本品。

9、日落黄

本品200mg胶囊含有辅料日落黄，可能会引起过敏反应。

二、药物滥用和药物依赖性

不适用。

三、驾驶和操纵机器的能力

恩曲替尼可能影响驾驶和操纵机器的能力。应告知患者，在恩曲替尼治疗期间出现认知不良反应、晕厥、视物模糊或头晕时避免驾驶或操纵机器，直至症状消退。