卡博替尼详细说明书

药品称呼

通用名称：卡博替尼

商品名称：XL184

全部名称：卡博替尼，XL184, Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabozanix

卡博替尼（Cabozantinib）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个。


适应症

目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

厂家：美国艾伯维

规格：

美国Exelixis出口土耳其版：20mg*30粒，60mg*30粒；老挝卢修斯：20mg*90片；孟加拉珠峰：20mg*90粒，80mg*30粒；印度NATCO：20mg*30片，40mg*30片，60mg*30片

剂型：片剂 胶囊

服药指南

美国FDA批准卡博替尼胶囊用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌（MTC）患者，晚期肾细胞癌（RCC）患者和晚期肝细胞癌患者。也有部分非小细胞肺癌患者因有适合的靶点被医生推荐使用卡博替尼。

卡博替尼如何服用？卡博替尼治疗不同癌症的服药剂量不同。

1、甲状腺癌：

卡博替尼的推荐剂量是140mg每天，不与食物同服，饭前一个小时或者饭后两个小时之后服用。持续用药，直至出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

2、肺癌、肝癌、肾癌：

卡博替尼推荐剂量是60mg每天。不与食物同服，饭前一个小时或者饭后两个小时之后服用。直至出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

3、卡博替尼每日定点用药，出现漏服时立即补服，若发现漏服时、距下次定点用药时间在十二小时以内，则跳过该次用药，服用卡博替尼时不要摄取含有呋喃香豆素的食物。即：柠檬、柚子、橘子类水果或果汁，以及含有营养添加剂的食物。不要用卡博替尼胶囊替代卡博替尼片剂。

适应证：

广谱抗癌能力：肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌等。

临床数据：

1、治疗肾细胞癌：

157位晚期未接受过治疗的、初治的肾癌患者，1:1分组，一组79人接受卡博替尼治疗，1组78人接受目前公认的最佳药物索坦（舒尼替尼）治疗。卡博替尼的剂量每天60mg；舒尼替尼的剂量每天50mg，用4周，停2周。

结果显示：卡博替尼的有效率是索坦的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。

主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，在欧美国家，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗药物之一。

2、治疗肝细胞癌：

707名一线治疗失败的晚期肝癌患者，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，1组接受安慰剂对照。卡博替尼组的生存期明显延长，死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前，卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，在欧美国家，成为晚期肝癌二线治疗的选择之一。

3、治疗肺癌：

在非小细胞肺癌患者中，2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。

此外，一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。当然，目前由于PD-1抗体等免疫治疗上市，这类人群最佳选择是PD-1抗体，而不是卡博替尼联合特罗凯。只是少数对PD-1抗体、化疗均不耐受的患者，可以酌情考虑。

4、治疗甲状腺癌：

甲状腺髓样癌患者，不少携带RET基因突变。因此，卡博替尼很早就被批准用于晚期甲状腺髓样癌患者的治疗。330名甲状腺髓样癌患者，2:1分组，分别接受卡博替尼和传统标准治疗。对于RET M918T突变的患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。

二、对骨转移有“特异功能”：顶尖学术杂志力挺

由于卡博替尼作用的分子靶点很多，部分靶点参与了骨转移的形成，卡博替尼具有很好地控制实体瘤骨转移的能力。

肾细胞癌骨转移：

METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。

这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移。这142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来膦酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。

截止2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！在同时有合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。

此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。

前列腺癌骨转移：

1028名晚期前列腺癌患者，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受传统标准方案患者。结果显示：虽然卡博替尼相比于标准治疗，未能大幅度延长患者的总生存期。但是，对于控制骨转移而言，卡博替尼的疗效非常棒。用药3个月后评估骨转移明显缓解的概率，传统治疗只有3%，而卡博替尼有42%，提高了14倍！

三、增敏免疫治疗：联合PD-1抗体，控制率破70%

近几年，越来越多的研究提示：卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗。

一项招募了24名晚期泌尿生殖系统肿瘤（尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等）的临床试验，治疗的方案是卡博替尼联合PD-1抗体O药。18位可以评估疗效的患者，6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率是71%。

注意事项

卡博替尼是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物，靶点包括MET、VEGFR2、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT等。卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率。

患者服用卡博替尼的注意事项有哪些：

1、血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼（XL184）。

2、伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症终止卡博替尼（XL184）。

3、高血压：有规律地监视血压。对高血压危象终止卡博替尼。

4、颌骨骨坏死：终止卡博替尼（XL184）。

5、掌足红肿综合征（PPES）：中断卡博替尼（XL184），减低剂量。

6、蛋白尿：监视尿蛋白。对肾病综合征终止。

7、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：终止卡博替尼（XL184）。

8、胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。建议妇女对胎儿潜在风险。

治疗效果

卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，获得美国FDA批准用于治疗多种肿瘤患者。

一项卡博替尼用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌（MTC）患者试验，试验入组了330名晚期甲状腺髓样癌的进行分析。

结果显示：卡博替尼组中位无进展生存期达到11.2个月相比安慰剂组4个月。卡博替尼明显延长了患者总生存期，26.6个月对21.1个月。

卡博替尼用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者临床试验，试验纳入658名晚期肾细胞癌患者，患者随机接受每天口服一次60mg的卡博替尼或每天口服一次10mg的依维莫司。

结果显示：卡博替尼的有效率是依维莫司的数倍（46%vs 18%），生存期明显延长（30.3个月vs 21.8个月）。卡博替尼使患者疾病进展或死亡率显著降低52%。

卡博替尼用于治疗接受过索拉非尼或其他标准全身治疗后进展的晚期肝细胞癌患者试验。研究招募760位晚期肝癌（HCC）患者，470名患者使用卡博替尼治疗，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰剂。卡博替尼可使索拉非尼治疗后的肝癌患者获益。卡博替尼组的中位总生存期高达11.3个月 VS 安慰剂组7.2个月，无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月。

2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：试验纳入26位患者接受卡博替尼的治疗，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。

不良反应

1、致命性不良反应：出血、肺炎、败血症、瘘管、心搏骤停、呼吸衰竭及不明原因的死亡。
2、临床实验中常见的不良反应：腹泻、口腔炎、掌足综合征、体重减轻、食欲缺乏、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。
3、最常见的(25%）实验室异常：AST和（或）ALT升高、淋巴细胞减少、ALP(ALP）升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。
4、其他不良反应：腹痛、吞咽困难、消化不良、痔疮、脱水、关节痛、肌肉痉挛、淋巴细胞减少、低钙血症、疲乏、头痛、头晕、感觉异常、虚弱、外周感觉神经病、焦虑、皮疹、皮肤干燥、脱发、红斑、角化过度、低血压。
5、导致永久性停药的不良反应：低血钠、脂肪酶升高、掌足综合征、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、气管瘘管形成及呕吐。
6、甲状腺激素水平升高：接受本品治疗的患者在首次剂量后，与接受安慰剂的患者比较，前者约有57%患者的甲状腺激素水平较后者升高19%。

用药禁忌

不推荐用于中度及重度肝功能不全患者。
2、基于其作用机理，妊娠期妇女使用本品可致胎儿损伤。如患者在妊娠期使用本品或用药期间怀孕，应告知患者对胎儿产生伤害的可能性。
3、尚未明确本品是否通过乳汁分泌，根据本品对母体的重要性，选择停药或停止哺乳。
4、儿童的有效性及安全性尚未确定。
5、临床试验中未纳入足够数量的65岁以上的老人，因而无法确定他们的不良反应是否与年轻患者存在差异

药物相互作用

Cabozantinib是CYP3A4底物。强CYP3A4抑制剂的共同给药可能增加cabozantinib暴露。慢性共同给予强CYP3A4诱导剂可能减低cabozantinib暴露。

有特定背景的患者注意事项

有并发症病史等患者

高血压患者

高血压有可能恶化。

合并消化道等腹腔炎症的患者，消化道可见肿瘤浸润的患者

有消化道穿孔、瘌孔的危险。

血栓栓塞症或既往患者

血栓栓塞症可能恶化或复发。

有脑转移的患者

有脑出血的危险。

有肺转移的患者

有肺出血的危险。

外科处理后，创伤外科处理后，创伤未治愈的患者

有时会出现创伤治愈延迟。

肝功能障碍患者

在考虑减重的同时，更仔细地观察患者的状态，充分注意不良反应的表现。 血中浓度上升，副作用可能会严重出现。 未对严重肝功能障碍患者（ Child-Pugh分类c ）进行临床试验。

有生育能力的人

指导孕妇在使用本品期间及使用后一定时间内进行适当避孕。

孕妇

应仅在认为治疗有益性超过危险的情况下，对孕妇或可能怀孕的妇女给药。

胚胎发生毒性试验中大鼠最大临床剂量以（ 60mg/日）中卡桑替尼暴露量（ AUC ） 0.5倍的暴露量发现着床后胚胎死亡率有所增加。 另外，在人体中得相当量尚不清楚，但发现胎儿外表异常（水肿、腭裂、口唇裂、曲尾/痕迹尾、皮肤形成不全）。 在兔子身上，在最大临床剂量（ 60mg/日）下，暴露量为卡萨替尼暴露量（ AUC ）的0.1倍的情况下，发现胎儿内脏异常（肺中叶的矮胖化或缺损、脾脏的小型化）。

哺乳期妇女

最好不要哺乳。 在大鼠出生前及出生后生殖毒性试验中，哺乳期给母动物服用本剂时，在出生儿的血浆中检测到本剂。

药效学

卡博替尼暴露－反应或安全性关系尚不清楚。心脏电生理在一项随机、安慰剂对照试验中，评估了卡博替尼对甲状腺髓样癌患者OTC间期的影响。在服用卡博替尼胶囊制剂4周后，观察到QTcF平均增加10-15毫秒。无法确定浓度-QTc关系。未观察到心脏波形形态或新节律的变化。本研究中的患者均未确认OTcF>500毫秒，METEOR、CABOSUN、CELESTIAL、CHECKMATE9ER或COSMIC-311试验中的患者也未确认OTcF>500。

药代动力学

每日重复服用卡博替尼胶囊制剂19天，与单次给药相比，平均卡博替尼蓄积量（基于AUC）增加4-5倍；在第15天达到稳态。

吸收

卡博替尼浓度达到峰值的中位时间（Tmax）在服药后3至4小时之间。单次给予140 mg剂量后，CABOMETYX的Cmax较卡博替尼胶囊制剂增加了19%。CABOMETYX与卡博替尼胶囊制剂之间的AUC差异小于10%。

食物效应在健康受试者单次口服卡博替尼胶囊制剂后，与空腹条件相比，高脂餐可使Cmax和AUC分别增加41%和57%。

分布

卡博替尼的口腔分布体积（Vz/F）约为319L。卡博替妮在人体血浆中的蛋白结合率高(99.7%）。

药物储存

将XL184放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。

目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

1、致命性不良反应：出血、肺炎、败血症、瘘管、心搏骤停、呼吸衰竭及不明原因的死亡。
2、临床实验中常见的不良反应：腹泻、口腔炎、掌足综合征、体重减轻、食欲缺乏、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。
3、最常见的(25%）实验室异常：AST和（或）ALT升高、淋巴细胞减少、ALP(ALP）升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。
4、其他不良反应：腹痛、吞咽困难、消化不良、痔疮、脱水、关节痛、肌肉痉挛、淋巴细胞减少、低钙血症、疲乏、头痛、头晕、感觉异常、虚弱、外周感觉神经病、焦虑、皮疹、皮肤干燥、脱发、红斑、角化过度、低血压。
5、导致永久性停药的不良反应：低血钠、脂肪酶升高、掌足综合征、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、气管瘘管形成及呕吐。
6、甲状腺激素水平升高：接受本品治疗的患者在首次剂量后，与接受安慰剂的患者比较，前者约有57%患者的甲状腺激素水平较后者升高19%。

美国FDA批准卡博替尼胶囊用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌（MTC）患者，晚期肾细胞癌（RCC）患者和晚期肝细胞癌患者。也有部分非小细胞肺癌患者因有适合的靶点被医生推荐使用卡博替尼。

卡博替尼如何服用？卡博替尼治疗不同癌症的服药剂量不同。

1、甲状腺癌：

卡博替尼的推荐剂量是140mg每天，不与食物同服，饭前一个小时或者饭后两个小时之后服用。持续用药，直至出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

2、肺癌、肝癌、肾癌：

卡博替尼推荐剂量是60mg每天。不与食物同服，饭前一个小时或者饭后两个小时之后服用。直至出现疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

3、卡博替尼每日定点用药，出现漏服时立即补服，若发现漏服时、距下次定点用药时间在十二小时以内，则跳过该次用药，服用卡博替尼时不要摄取含有呋喃香豆素的食物。即：柠檬、柚子、橘子类水果或果汁，以及含有营养添加剂的食物。不要用卡博替尼胶囊替代卡博替尼片剂。

卡博替尼是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物，靶点包括MET、VEGFR2、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT等。卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率。

患者服用卡博替尼的注意事项有哪些：

1、血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼（XL184）。

2、伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症终止卡博替尼（XL184）。

3、高血压：有规律地监视血压。对高血压危象终止卡博替尼。

4、颌骨骨坏死：终止卡博替尼（XL184）。

5、掌足红肿综合征（PPES）：中断卡博替尼（XL184），减低剂量。

6、蛋白尿：监视尿蛋白。对肾病综合征终止。

7、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：终止卡博替尼（XL184）。

8、胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。建议妇女对胎儿潜在风险。

治疗效果

卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，获得美国FDA批准用于治疗多种肿瘤患者。

一项卡博替尼用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌（MTC）患者试验，试验入组了330名晚期甲状腺髓样癌的进行分析。

结果显示：卡博替尼组中位无进展生存期达到11.2个月相比安慰剂组4个月。卡博替尼明显延长了患者总生存期，26.6个月对21.1个月。

卡博替尼用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者临床试验，试验纳入658名晚期肾细胞癌患者，患者随机接受每天口服一次60mg的卡博替尼或每天口服一次10mg的依维莫司。

结果显示：卡博替尼的有效率是依维莫司的数倍（46%vs 18%），生存期明显延长（30.3个月vs 21.8个月）。卡博替尼使患者疾病进展或死亡率显著降低52%。

卡博替尼用于治疗接受过索拉非尼或其他标准全身治疗后进展的晚期肝细胞癌患者试验。研究招募760位晚期肝癌（HCC）患者，470名患者使用卡博替尼治疗，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰剂。卡博替尼可使索拉非尼治疗后的肝癌患者获益。卡博替尼组的中位总生存期高达11.3个月 VS 安慰剂组7.2个月，无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月。

2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：试验纳入26位患者接受卡博替尼的治疗，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。