甲磺酸艾日布林(Halaven)详细说明书

基本信息

通用名称：甲磺酸艾日布林、Mitobulin、Eribulin

商品名称：Halaven

英文名称：Eribulin Mesylate

生产厂家：日本Eisai公司



成分

本品主要成分为艾日布林。

性状

本品为注射剂。

适应症和用法

甲磺酸艾日布林注射液是一种微管抑制剂，适用于治疗以下患者：

既往接受过至少两种化疗方案治疗转移性疾病的转移性乳腺癌。既往治疗应包括辅助或转移情况下的蒽环类药物和紫杉烷类药物。

既往接受过含蒽环类药物方案的不可切除或转移性脂肪肉瘤。

剂量和给药

在 21 天周期的第 1 天和第 8 天，在 2 至 5 分钟内静脉注射 1.4 mg/m2。

肝功能不全或中度或重度肾功能损害患者减少剂量。

请勿与其他药物混合或与含葡萄糖的溶液一起给药。

剂型和强度

注射：每 2 mL 1 mg（0.5 mg/mL）甲磺酸艾日布林，单剂量小瓶

不良反应

转移性乳腺癌最常见的不良反应 （≥25%） 是中性粒细胞减少、贫血、乏力/疲劳、脱发、周围神经病变、恶心和便秘。

脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤最常见的不良反应 （≥25%） 是疲劳、恶心、脱发、便秘、周围神经病变、腹痛和发热。脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤最常见 （≥5%） 的 3 至 4 级实验室异常是中性粒细胞减少、低钾血症和低钙血症。

禁忌

1、尚未对胚胎及胎儿的毒性试验研究，故妊娠期妇女、准备怀孕妇女禁用。

2、尚未确定18岁以下儿童和65岁以上老年人使用本品的安全性及有效性，儿童与老人应慎用。

3、重度肝、肾功能不全患者慎用。

4、尚未明确本品是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

警告和注意事项

中性粒细胞减少症：监测外周血细胞计数并酌情调整剂量。

周围神经病变：监测神经病变的迹象。通过剂量延迟和调整进行管理。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

QT 间期延长：监测充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、已知可延长 QT 间期的药物和电解质异常患者的 QT 间期延长。先天性长 QT 综合征患者避免使用。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物生殖研究的结果及其作用机制，甲磺酸艾日布林给药给孕妇时可造成胎儿伤害。没有关于妊娠期间使用甲磺酸艾日布林的可用数据。在一项动物生殖研究中，甲磺酸艾日布林在器官发生过程中以低于推荐人类剂量的剂量给予怀孕大鼠时引起胚胎 - 胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

指定人群严重出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿发育毒性研究中，怀孕大鼠在器官发生期间（妊娠第 8 、 10 和 12 天）接受甲磺酸艾日布林静脉输注，剂量约为推荐人类剂量的 0.04、0.13、0.43 和 0.64 倍，基于体表面积。根据体表面积，在推荐人类剂量 1.4 mg/m2 的剂量 0.64 倍时观察到流产和严重的胎儿外部或软组织畸形，包括下颌和舌头或胃和脾脏的缺失。据报道，在达到或高于母体毒性剂量（约为推荐人类剂量的 0.43 倍）的剂量时，胚胎-胎儿死亡/再吸收增加、胎儿体重减轻和与发育迟缓一致的轻微骨骼异常。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在甲磺酸艾日布林或其代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。未对动物进行哺乳期研究。由于甲磺酸艾日布林对母乳喂养的婴儿可能产生严重不良反应，建议女性在甲磺酸艾日布林治疗期间和最后一次给药后 2 周内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

避孕

女性

根据动物生殖研究的结果及其作用机制，甲磺酸艾日布林在给孕妇服用时可造成胎儿伤害。建议具有生育潜力的女性在甲磺酸艾日布林治疗期间和最后一次给药后至少 2 周内采取有效的避孕措施。

男性

根据其作用机制，建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在用甲磺酸艾日布林治疗期间和最后一次给药后 3.5 个月内使用有效的避孕措施。

不孕症

男性

根据动物数据，甲磺酸艾日布林可能导致雄性生殖组织损伤，导致持续时间未知的生育能力受损。

儿科使用

甲磺酸艾日布林在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

描述未证明疗效的临床研究的儿科使用信息已获准用于卫材公司的 HALAVEN®（甲磺酸艾利布林）注射液。但是，由于 Eisai Inc 的营销独家权，该药品未标明该信息。

老年使用

研究 1 没有纳入足够数量的 65 岁及以上的转移性乳腺癌受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。在晚期乳腺癌临床研究中接受推荐剂量和方案的 827 名受试者中，15% （121/827） 为 65 岁及以上，2% （17/827） 患者为 75 岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间未观察到总体安全性差异。

甲磺酸艾日布林的临床研究在研究 2 中没有包括足够数量的 65 岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

肝功能损害

对轻度肝功能损害患者施用甲磺酸艾日布林的剂量为 1.1 mg/m2，对中度肝功能损害患者施用 0.7 mg/m2 的剂量与剂量为 1.4 mg/m2 的艾日布林暴露相似。因此，对于轻度肝功能损害患者 （Child-Pugh A），推荐 1.1 mg/m2 的较低起始剂量，对于中度肝功能损害患者 （Child-Pugh B），推荐 0.7 mg/m2。甲磺酸艾日布林未在严重肝功能损害患者 （Child-Pugh C） 中进行研究 。

肾功能损害

对于中度或重度肾功能损害患者（CLcr 15至49mL / min），将起始剂量减少至1.1mg / m2，临床药理学

过量

据报道，甲磺酸艾日布林过量的剂量约为推荐剂量的 4 倍，这导致持续 7 天的 3 级中性粒细胞减少症和持续 1 天的 3 级超敏反应。

目前尚无已知的甲磺酸艾日布林过量解毒剂。

临床药理学

作用机制

艾日布林抑制微管的生长期而不影响缩短期，并将微管蛋白隔离成非生产性聚集体。艾日布林通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致 G2/M 细胞周期阻断，有丝分裂纺锤体破坏，最终在长时间有丝分裂阻断后凋亡细胞死亡。

此外，艾日布林治疗人乳腺癌细胞会导致形态和基因表达发生变化，以及体外迁移和侵袭性降低。在人乳腺癌的小鼠异种移植模型中，艾日布林治疗与肿瘤核心血管灌注和通透性增加有关，导致肿瘤缺氧减少，肿瘤标本中基因表达的变化与表型变化相关。

药效学

心脏电生理学

在一项开放标签、非对照、多中心、单臂专用 QT 试验中评估了甲磺酸艾日布林对 QTc 间期的影响。共有 26 名实体瘤患者在 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受了 1.4 mg/m2 的甲磺酸艾日布林。第 8 天观察到延迟的 QTc 延长，第 1 天未观察到延长。相对于基线 （95% 置信区间上限） 的最大平均 QTcF 变化为 11.4 （19.5） 毫秒。

药代动力学

艾日布林的药代动力学 （PK） 是线性的，平均消除半衰期约为 40 小时，平均分布容积为 43 L/m2 至 114 L/m2，平均清除率为 1.16 L/hr/m2 至 2.42 L/hr/m2 在 0.25 mg/m2 至 4.0 mg/m2 的剂量范围内。浓度为 100 ng/mL 至 1,000 ng/mL 时艾日布林的人血浆蛋白结合范围为 49% 至 65%。多次给药后的艾日布林暴露与单次给药后的暴露相当。每周给药未观察到艾日布林的蓄积。

消除

新陈代谢

未改变的艾日布林是向患者施用 14C-艾日布林后血浆中的主要循环物种。代谢物浓度占母体化合物的 <0.6%，证实了艾日布林没有主要的人类代谢物。细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4） 在体外代谢艾日布林可以忽略不计。

排泄

艾日布林主要在粪便中消除，保持不变。在向患者施用 14C-艾日布林后，大约 82% 的剂量在粪便中被消除，9% 的剂量在尿液中被消除。未改变的艾日布林分别占粪便和尿液中艾日布林总量的约 88% 和 91%。

特定人群

年龄、性别和种族/民族： 基于群体药代动力学分析，未观察到基于年龄、性别或种族的艾日布林药代动力学有临床意义的差异。

肝功能损害

在一项评估肝功能损害对艾日布林 PK 影响的研究中，与肝功能正常的患者 （n=6） 相比，轻度肝功能损害患者 （Child-Pugh A;n=7） 的艾日布林暴露增加了 1.8 倍，中度 （Child-Pugh B;n=5） 肝功能损害患者增加了 2.5 倍。对轻度肝功能损害患者以 1.1 mg/m2 的剂量给予甲磺酸艾日布林，对中度肝功能损害患者以 0.7 mg/m2 的剂量给予甲磺酸艾日布林，导致对肝功能正常的患者以 1.4 mg/m2 的剂量给予类似的艾日布林暴露。

肾功能损害

在一项评估肾功能损害对艾日布林 PK 影响的研究中，中度 （CLcr 30 至 49 mL/min;n=7） 和重度肾功能损害 （CLcr 15 至 29 mL/min;n=6） 患者的艾日布林剂量正常化暴露量比肾功能正常患者 （CLcr ≥ 80 mL/min;n=6） 高 1.5 倍。轻度肾功能不全患者 （CLcr 50 至 79 mL/min;n=27） 没有临床意义的变化。

药物相互作用研究

CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂对艾日布林的影响： 在一项针对 12 例晚期实体瘤患者的交叉试验中研究了强 CYP3A4 抑制剂和 P-gp 抑制剂酮康唑对艾日布林 PK 的影响。当甲磺酸艾日布林联合或不联合酮康唑时，未观察到临床相关的 PK 相互作用 （AUC 的几何平均比值：0.97;90% CI：0.83,1.12）。

在一项针对 14 例晚期实体瘤患者的交叉试验中研究了 CYP3A4 诱导剂利福平对艾日布林 PK 的影响。当甲磺酸艾日布林联合或不联合利福平给药时，未观察到临床相关的 PK 相互作用 （AUC 的几何平均比值：1.10;90 CI%：0.91、1.34）。

艾日布林对 CYP 底物的影响： 艾日布林在原代人肝细胞中对 CYP1A、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A 没有诱导电位。艾日布林抑制人肝微粒体中的 CYP3A4 活性，但艾日布林不太可能显着增加 CYP3A4 底物的血浆水平。在混合的人肝微粒体中，当艾日布林浓度高达 5 μM 时，未检测到对 CYP1A2 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2D6 或 CYP2E1 的显著抑制。体外药物相互作用研究表明，艾日布林不会抑制作为这些酶底物的药物，并且艾日布林不太可能影响作为 CYP 酶底物的药物的血浆水平。

转运蛋白对艾日布林的影响：体外数据表明，临床相关浓度的艾日布林是 P-gp 的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）、多药耐药蛋白 （MRP2、MRP4）、胆盐挤出泵 （BSEP）、有机阴离子转运多肽 （OATP1B1、OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白 （OAT1、OAT3）、有机阳离子转运蛋白 （OCT1、 OCT2） 或多药和毒素挤出 1 （MATE1）。

艾日布林对转运蛋白的影响：体外数据表明，临床相关浓度的艾日布林可能抑制 P-gp，但不抑制 BCRP、OATP1B1、OCT1、OAT1、OAT3 或 MATE1。、

临床研究
转移性乳腺癌

甲磺酸艾日布林组与对照组相比，在总生存期（OS）方面有统计学意义的改善。

中位OS：甲磺酸艾日布林组为13.1个月，对照组为10.6个月。

风险比（HR）为0.81，表明甲磺酸艾日布林组死亡风险降低了19%。

客观缓解率（ORR）为11%，中位缓解持续时间为4.2个月。

脂肪肉瘤（研究2）

甲磺酸艾日布林在脂肪肉瘤患者中显示出OS的显著改善。

中位OS：甲磺酸艾日布林组为15.6个月，达卡巴嗪组为8.4个月。

HR为0.51，表明甲磺酸艾日布林组死亡风险降低了近50%。

在平滑肌肉瘤患者中，甲磺酸艾日布林与达卡巴嗪相比，在OS和无进展生存期（PFS）方面没有显著差异。

贮藏

贮于25℃下，原盒保存，不可冻结。