西达本胺片详细信息

【基本信息】

·通用名称：西达本胺片

·商品名称：爱谱沙(英文：Epidaza®)

·英文名称：Chidamide Tablets

·规格：5mg

·性状：本品为类白色片。

·成分：活性成分：西达本胺

·储存条件：遮光，密封，25℃以下保存。

·有效期：36个月



【适应症】

· 用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

· 联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。



【用法用量】

一、基本用法用量

· 用药方式：口服用药，餐后30分钟服用。

· 成人推荐剂量：每次30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不少于3天。

· 联合用药：与依西美坦联用时，依西美坦剂量为25mg/次，每天一次。

二、剂量调整原则

1.血液学不良反应

· 中性粒细胞降低：3级或4级时暂停用药，待恢复至≥1.5×10^9/L并连续两次确认后，可恢复用药。3级恢复时可用原剂量或降至20mg/次，4级恢复时剂量降至20mg/次。

· 血小板降低：3级或4级时暂停用药，给予相应治疗，待恢复至≥75.0×10^9/L并连续两次确认后，可恢复用药。剂量调整同中性粒细胞降低。

· 贫血：3级或4级时暂停用药，给予相应治疗，待血红蛋白恢复至≥9.0g/dL并连续两次确认后，可恢复用药。剂量调整同中性粒细胞降低。

· 注意：如再次出现4级血液学不良反应或3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5℃，应停止治疗。

2.非血液学不良反应

· 3级：暂停用药并给予对症治疗，待不良反应缓解至≤1级时，剂量降低至20mg/次恢复用药。如再发生≥3级不良反应，停止治疗。

· 4级：直接停止治疗。

· 联合用药：如不良反应与联合药物相关，参考该药物说明书进行处理和剂量调整。

三、特殊人群

· 肝功能损伤和肾功能损伤人群的用药信息尚缺乏。

 

【不良反应】

一、外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）

1.数据来源：单药安全性数据源于一项关键性、单臂、开放、Ⅱ 期临床试验（n = 83）和一项探索性、单臂、开放、Ⅱ 期临床试验（n = 19）；上市后单药与联合用药应用的安全性数据来自临床治疗真实世界的安全性主动监测结果。

2.临床研究情况：

· 关键性 Ⅱ 期试验 83 例患者，每周服药两次、每次 30mg，平均治疗 4.4 月，≥6 个月 16 例，>1 年 8 例。

· 探索性 Ⅱ 期试验 19 例患者，分两组接受 30mg / 次和 50mg / 次治疗，每周两次，连服两周停一周，平均治疗 7.6 月，≥6 个月 3 例，>1 年 2 例。

3. 常见不良反应：

· 血液学：血小板、白细胞或中性粒细胞、血红蛋白计数降低。

· 全身：乏力、发热。

· 胃肠道：腹泻、恶心、呕吐。

· 代谢及营养：食欲下降、低钾血症、低钙血症。

· 其他：头晕、皮疹等。

4.不良事件：涵盖血液学、血生化、心电图、尿分析等多方面指标变化，不同级别不良事件发生率有差异。

5.严重不良事件：关键性试验 83 例患者中 7 例（8.4%）发生 8 件，1 例血小板降低与用药有关，1 例心源性猝死关系不明，其余多判定无关或可能无关；探索性试验 19 例患者中 1 例（5.3%）的血小板减少和发热与用药有关。

6.导致停药的不良事件：关键性试验 16.9% 患者因不良事件停药，如血小板降低等；探索性试验 15.8% 患者停药，多因血液学指标异常。

7.导致剂量调整的不良事件：关键性试验 7.2% 患者因不良事件调整剂量，多为血液学指标 3 - 4 级降低，部分患者调整至 20mg 或 25mg。

8.上市后应用不良事件报道：来自上市后主动监测研究，涉及 1716 例患者，因联合用药难确定因果关系，不良事件涵盖血液学、全身、胃肠等多系统，不同级别有相应发生率，还监测到心力衰竭和间质性肺炎，发生率不明。

二、乳腺癌：

1.数据来源：一项多中心、随机、双盲对照的确证性 Ⅲ 期临床试验，入组 365 例特定乳腺癌患者。

2.试验方案：试验组西达本胺每周两次、每次 30mg 联合依西美坦每日 25mg；对照组安慰剂联合依西美坦，均治疗多个周期。

3.常见不良反应：

· 血液学：中性粒细胞、白细胞、血小板、血红蛋白计数降低。

· 非血液学：代谢营养类（高甘油三酯血症、高血糖症等）、胃肠系统（恶心、腹泻等）疾病，还有乏力等全身性反应，各不良反应发生率在试验组与对照组有差异。

· 联合用药方案下发生率≥5% 且 < 10% 的不良反应包括血肌酸磷酸激酶升高、体重降低等多种情况。联合用药血液学不良反应多可控制，5例因血液学不良反应终止试验，非血液学不良反应以 1 - 2 级为主，均可好转或恢复。



【禁忌】

·对西达本胺或其任何成份过敏患者、妊娠期女性患者、严重心功能不全患者,禁用本品。

 

【注意事项】

一、血液学不良反应

· 服用西达本胺片可能导致血小板、白细胞、中性粒细胞计数降低及血红蛋白浓度下降。

· 定期进行血常规检查，出现≥3级血液学不良反应时，需暂停用药并对症处理，待缓解后恢复用药，剂量可能需调整。

二、肝功能异常

· 可能导致γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及胆红素升高。

· 用药前及用药过程中需定期检测肝功能指标，≥3级异常时需暂停用药，对症处理后恢复用药时需减量。

· 中/重度肝功能损伤患者应谨慎服用。

三、肾功能异常

· 可能引起蛋白尿、血肌酐升高等肾功能检测指标异常。

· 定期检测肾功能指标，≥3级异常时需暂停用药并对症处理，恢复用药时需减量。

· 中/重度肾功能损伤患者应谨慎服用。

四、电解质紊乱

· 可能导致低钾血症、低钙血症等电解质紊乱。

· 关注电解质水平，定期检测，≥3级异常时需暂停用药并对症处理，恢复用药时需减量。

五、心脏安全性

· 少数情况下可能发生心源性猝死，需定期进行心脏安全性相关指标监测。

· 可能导致QTc间期延长，用药前需检查血钾、血钙、血镁，用药过程中定期心电图和电解质检查，≥500ms时暂停用药。

· 可能导致心包积液，需定期进行心脏超声检查。

六、感染

· 可能增加感染风险，包括肺部感染、呼吸道感染等。

· 用药过程中注意感染症状，及时检查和对症治疗。

七、血栓风险

· 尚不明确静脉血栓与服用本品的关系，但相似药物已有导致血栓栓塞事件的报道。

· 注意血栓发生可能，出现相关症状或体征时及时诊断和治疗。

八、男性生殖影响

· 动物试验显示可能对男性生殖能力产生影响，治疗期间及治疗后3个月内应避免生育计划。

九、其他上市后监测到的不良事件

· 上市后监测到心力衰竭和间质性肺炎等不良事件报告，发生率不明，相关性尚无法排除。



【特殊人群用药】

一、孕妇及哺乳期妇女

· 妊娠：妊娠期间禁止服用西达本胺片。如果患者在妊娠期间服用了本品，或者在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受西达本胺片治疗期间避免怀孕。

· 哺乳期妇女：本品是否经人乳汁分泌尚不确定。建议哺乳期妇女在接受本品治疗时停止哺乳。

二、儿童

· 目前尚未在18岁以下患者中进行西达本胺片的有效性和安全性研究，故不推荐使用。

三、老年人

· 群体药代动力学分析提示，年龄对西达本胺的药代行为无显著性影响。医生可根据老年患者的综合情况，指导患者用药或进行剂量调整。

 

 

【药物相互作用】

· 对 CYP450 酶的作用：体外研究显示，西达本胺对人肝微粒体 CYP450 酶各主要亚型无明显直接抑制作用，其对 CYP1A2、CYP2B6 等多种酶的抑制作用 IC50 值均大于 30μM ，对 CYP2C8、CYP2D6 等酶的抑制作用 IC50 值虽相对较低，但仍高于临床推荐剂量下的稳态峰浓度。在酶诱导方面，0.1μM 浓度下，西达本胺对肝细胞 CYP3A4 和 CYP1A2 均无诱导作用；0.5 和 3μM 浓度时，对 CYP1A2 有一定诱导作用，对 CYP3A4 无影响。

· 与其他抗癌药的相互作用：在联合紫杉醇和卡铂治疗非小细胞肺癌的 Ib 期临床研究中，西达本胺对紫杉醇（CYP3A4 的底物）的体内药代动力学参数没有明显影响，同时紫杉醇或卡铂对西达本胺的体内动力学参数也无明显影响。

· 与依西美坦的相互作用：西达本胺和依西美坦联合用药的药代动力学研究及 Ⅲ 期临床试验结果表明，西达本胺对依西美坦的体内暴露水平基本无影响。然而，联合依西美坦后，西达本胺在受试者体内暴露水平有所增加，可能是因为西达本胺本身存在多次给药蓄积现象，以及试验未设置清洗期。

 

【临床数据】

一、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

西达本胺针对复发或难治性PTCL进行了两项关键的临床试验：

· 探索性Ⅱ期试验：共19例患者参与，分为30mg和50mg两个剂量组，每周服药两次，服药两周后停药一周。主要评估客观缓解率（ORR），结果显示，两个剂量组均有患者达到缓解，但具体缓解率因样本量小而异。

· 关键性Ⅱ期试验：共83例患者参与，全部接受30mg剂量的西达本胺治疗，同样采用每周两次的给药方案。该试验进一步验证了西达本胺的疗效，ORR达到约30%，且长期生存获益显著，中位总生存时间（OS）为21.4月。

二、乳腺癌

针对绝经后、激素受体阳性、HER-2阴性的复发/转移晚期乳腺癌患者，西达本胺与依西美坦联合进行了Ⅲ期临床试验：

· 试验设计：该试验为多中心、随机、双盲研究，共入组365例患者，按2:1的比例随机分配至西达本胺+依西美坦组和安慰剂+依西美坦组。主要终点为无进展生存期（PFS）。

· 主要疗效结果：西达本胺联合依西美坦组的中位PFS显著长于安慰剂联合依西美坦组，分别为7.4月和3.8月。此外，客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）等指标也显示西达本胺联合治疗组优于安慰剂组。

三、总结

· 西达本胺在治疗复发或难治性PTCL和晚期乳腺癌中均显示出良好的疗效和安全性。对于PTCL患者，西达本胺单药治疗可显著提高ORR和OS；对于晚期乳腺癌患者，西达本胺与依西美坦联合治疗可显著延长PFS，提高ORR和CBR。这些结果为西达本胺的临床应用提供了有力的证据。



【药代动力学】

一、吸收

· 单次餐后口服：单次餐后口服30mg西达本胺，平均达峰时间约为4小时。血浆药物峰浓度平均约为60ng/mL。

· 多次服药药时曲线下面积（AUC）平均约为660ng×h/mL，反映药物在体内的总暴露量。连续多次服药后，AUC值平均升高1.8倍，与单次服药相比有显著差异。

· 不同剂量服药：体内暴露量随服药剂量的增加呈现非等比增加，可能具有剂量饱和趋势。

· 食物影响：餐后服用西达本胺，平均血浆暴露量高于空腹服用，建议餐后30分钟服用以减轻胃肠道刺激。

二、分布

· 西达本胺在体内分布广泛，与人血浆蛋白结合率高。

三、代谢和清除

· 西达本胺通过肾脏（占总服药量的67.6%）和粪便（占12.6%）排出体外。大部分药物通过尿液排出，且有5个主要代谢产物。代谢途径主要包括单氧化和酰胺键水解。

四、特殊人群

· 对于轻度肝功能或肾功能损害的患者，西达本胺的药代动力学行为可能无显著影响，但中、重度损害患者的数据尚缺乏，建议谨慎服用。

· 用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实，随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。

· 联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

一、外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）

1.数据来源：单药安全性数据源于一项关键性、单臂、开放、Ⅱ 期临床试验（n = 83）和一项探索性、单臂、开放、Ⅱ 期临床试验（n = 19）；上市后单药与联合用药应用的安全性数据来自临床治疗真实世界的安全性主动监测结果。

2.临床研究情况：

· 关键性 Ⅱ 期试验 83 例患者，每周服药两次、每次 30mg，平均治疗 4.4 月，≥6 个月 16 例，>1 年 8 例。

· 探索性 Ⅱ 期试验 19 例患者，分两组接受 30mg / 次和 50mg / 次治疗，每周两次，连服两周停一周，平均治疗 7.6 月，≥6 个月 3 例，>1 年 2 例。

3. 常见不良反应：

· 血液学：血小板、白细胞或中性粒细胞、血红蛋白计数降低。

· 全身：乏力、发热。

· 胃肠道：腹泻、恶心、呕吐。

· 代谢及营养：食欲下降、低钾血症、低钙血症。

· 其他：头晕、皮疹等。

4.不良事件：涵盖血液学、血生化、心电图、尿分析等多方面指标变化，不同级别不良事件发生率有差异。

5.严重不良事件：关键性试验 83 例患者中 7 例（8.4%）发生 8 件，1 例血小板降低与用药有关，1 例心源性猝死关系不明，其余多判定无关或可能无关；探索性试验 19 例患者中 1 例（5.3%）的血小板减少和发热与用药有关。

6.导致停药的不良事件：关键性试验 16.9% 患者因不良事件停药，如血小板降低等；探索性试验 15.8% 患者停药，多因血液学指标异常。

7.导致剂量调整的不良事件：关键性试验 7.2% 患者因不良事件调整剂量，多为血液学指标 3 - 4 级降低，部分患者调整至 20mg 或 25mg。

8.上市后应用不良事件报道：来自上市后主动监测研究，涉及 1716 例患者，因联合用药难确定因果关系，不良事件涵盖血液学、全身、胃肠等多系统，不同级别有相应发生率，还监测到心力衰竭和间质性肺炎，发生率不明。

二、乳腺癌：

1.数据来源：一项多中心、随机、双盲对照的确证性 Ⅲ 期临床试验，入组 365 例特定乳腺癌患者。

2.试验方案：试验组西达本胺每周两次、每次 30mg 联合依西美坦每日 25mg；对照组安慰剂联合依西美坦，均治疗多个周期。

3.常见不良反应：

· 血液学：中性粒细胞、白细胞、血小板、血红蛋白计数降低。

· 非血液学：代谢营养类（高甘油三酯血症、高血糖症等）、胃肠系统（恶心、腹泻等）疾病，还有乏力等全身性反应，各不良反应发生率在试验组与对照组有差异。

· 联合用药方案下发生率≥5% 且 < 10% 的不良反应包括血肌酸磷酸激酶升高、体重降低等多种情况。联合用药血液学不良反应多可控制，5例因血液学不良反应终止试验，非血液学不良反应以 1 - 2 级为主，均可好转或恢复。

一、基本用法用量

· 用药方式：口服用药，餐后30分钟服用。

· 成人推荐剂量：每次30mg（6片），每周服药两次，两次服药间隔不少于3天。

· 联合用药：与依西美坦联用时，依西美坦剂量为25mg/次，每天一次。

二、剂量调整原则

1.血液学不良反应

· 中性粒细胞降低：3级或4级时暂停用药，待恢复至≥1.5×10^9/L并连续两次确认后，可恢复用药。3级恢复时可用原剂量或降至20mg/次，4级恢复时剂量降至20mg/次。

· 血小板降低：3级或4级时暂停用药，给予相应治疗，待恢复至≥75.0×10^9/L并连续两次确认后，可恢复用药。剂量调整同中性粒细胞降低。

· 贫血：3级或4级时暂停用药，给予相应治疗，待血红蛋白恢复至≥9.0g/dL并连续两次确认后，可恢复用药。剂量调整同中性粒细胞降低。

· 注意：如再次出现4级血液学不良反应或3级中性粒细胞降低伴体温高于38.5℃，应停止治疗。

2.非血液学不良反应

· 3级：暂停用药并给予对症治疗，待不良反应缓解至≤1级时，剂量降低至20mg/次恢复用药。如再发生≥3级不良反应，停止治疗。

· 4级：直接停止治疗。

· 联合用药：如不良反应与联合药物相关，参考该药物说明书进行处理和剂量调整。

三、特殊人群

· 肝功能损伤和肾功能损伤人群的用药信息尚缺乏。

一、血液学不良反应

· 服用西达本胺片可能导致血小板、白细胞、中性粒细胞计数降低及血红蛋白浓度下降。

· 定期进行血常规检查，出现≥3级血液学不良反应时，需暂停用药并对症处理，待缓解后恢复用药，剂量可能需调整。

二、肝功能异常

· 可能导致γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及胆红素升高。

· 用药前及用药过程中需定期检测肝功能指标，≥3级异常时需暂停用药，对症处理后恢复用药时需减量。

· 中/重度肝功能损伤患者应谨慎服用。

三、肾功能异常

· 可能引起蛋白尿、血肌酐升高等肾功能检测指标异常。

· 定期检测肾功能指标，≥3级异常时需暂停用药并对症处理，恢复用药时需减量。

· 中/重度肾功能损伤患者应谨慎服用。

四、电解质紊乱

· 可能导致低钾血症、低钙血症等电解质紊乱。

· 关注电解质水平，定期检测，≥3级异常时需暂停用药并对症处理，恢复用药时需减量。

五、心脏安全性

· 少数情况下可能发生心源性猝死，需定期进行心脏安全性相关指标监测。

· 可能导致QTc间期延长，用药前需检查血钾、血钙、血镁，用药过程中定期心电图和电解质检查，≥500ms时暂停用药。

· 可能导致心包积液，需定期进行心脏超声检查。

六、感染

· 可能增加感染风险，包括肺部感染、呼吸道感染等。

· 用药过程中注意感染症状，及时检查和对症治疗。

七、血栓风险

· 尚不明确静脉血栓与服用本品的关系，但相似药物已有导致血栓栓塞事件的报道。

· 注意血栓发生可能，出现相关症状或体征时及时诊断和治疗。

八、男性生殖影响

· 动物试验显示可能对男性生殖能力产生影响，治疗期间及治疗后3个月内应避免生育计划。

九、其他上市后监测到的不良事件

· 上市后监测到心力衰竭和间质性肺炎等不良事件报告，发生率不明，相关性尚无法排除。