卡匹色替(卡帕塞替尼)详细说明书

基本信息：

通用名称：卡匹色替(卡帕塞替尼)

商品名称：Truqap(LuciCapiva)

英文名称：Capivasertib

生产厂家：英国阿斯利康制药公司、老挝卢修斯

适应症和用法

TRUQAP 是一种激酶抑制剂，与氟维司群联合用于治疗激素受体 （HR） 阳性、人表皮生长因子受体 2 （HER2） 阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变，通过 FDA 批准的测试在转移性环境中接受至少一种基于内分泌的方案进展或完成辅助治疗后 12 个月内复发。

剂量和给药

推荐剂量：400 毫克口服，每天两次，随餐或不随餐服用均可，持续 4 天，然后停药 3 天。)

剂型和强度

片剂：160 毫克和 200 毫克 

禁忌

对 TRUQAP 或其任何成分严重过敏。

警告和注意事项

高血糖：在开始前和治疗期间定期评估血糖水平。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

腹泻：TRUQAP 导致大多数患者腹泻。建议患者增加口服液，开始止泻治疗，并在服用 TRUQAP 期间出现腹泻，请咨询医疗保健提供者。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

皮肤不良反应：监测皮肤不良反应的体征和症状。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

胚胎-胎儿毒性：TRUQAP 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。请参阅氟维司群的完整处方信息，了解怀孕和避孕信息。

不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20%），包括实验室异常，是腹泻、皮肤不良反应、随机葡萄糖升高、淋巴细胞减少、血红蛋白降低、空腹血糖升高、恶心、疲劳、白细胞减少、甘油三酯升高、中性粒细胞减少、肌酐升高、呕吐和口腔炎

药物相互作用

强 CYP3A 抑制剂：避免同时使用。如果无法避免同时使用，请减少 TRUQAP 剂量。

中度 CYP3A 抑制剂：减少 TRUQAP 剂量。

强和中度 CYP3A 诱导剂：避免同时使用。

用于特定人群

怀孕

风险总结

TRUQAP 与氟维司群联合使用。有关怀孕信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

根据在动物中的发现和作用机制，对孕妇施用 TRUQAP 可造成胎儿伤害 。没有关于孕妇使用 TRUQAP 的可用数据。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕大鼠口服 capivasertib 会导致不良发育结局，包括胚胎 - 胎儿死亡率和在推荐剂量 400 mg 每日两次下母体暴露时胎儿体重减轻 0.7 倍于人类暴露 （AUC） （见数据）。告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。

指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，估计严重出生缺陷的背景风险为 2% 至 4%，流产的背景风险为美国普通人群临床认可妊娠的 15% 至 20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿发育研究中，怀孕大鼠在器官发生期间接受口服剂量高达 150 mg/kg/天的 capivasertib。capivasertib 的给药导致母体毒性（体重增加和食物消耗减少，血糖升高）和不良发育结局，包括胚胎-胎儿死亡（植入后丢失）、胎儿体重减轻和轻微的胎儿内脏变化，剂量为 150 mg/kg/天（根据 AUC，推荐剂量为 400 mg 每天两次，是人类暴露量的 0.7 倍）。

在产前和产后评估中，怀孕大鼠从妊娠第 6 天到至少哺乳第 6 天接受口服剂量高达 150 mg/kg/天的 capivasertib。施用 150 mg/kg/天导致窝产仔猪和幼仔体重减轻。

哺乳期

风险总结

TRUQAP 与氟维司群联合使用。有关哺乳信息，请参阅氟维司群的完整处方信息。

没有关于母乳中存在 capivasertib 或其代谢物或其对产奶量或母乳喂养儿童的影响的数据。在哺乳大鼠幼崽的血浆中检测到 Capivasertib （见数据）。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，因此建议女性在接受 TRUQAP 治疗期间不要母乳喂养。

数据

动物数据

在产前和产后评估中，当在哺乳期对母体大鼠施用 capivasertib 时，在哺乳期第 7 至 8 天的哺乳大鼠幼崽的血浆中检测到 capivasertib。在 150 mg/kg/天组中，幼崽血浆浓度高达母体血浆浓度的 0.6%。

具有生殖潜力的雌性和雄性

TRUQAP 与氟维司群联合使用。请参阅氟维司群的完整处方信息，了解避孕和不孕症信息。

孕妇服用 TRUQAP 可对胎儿造成伤害。

早早孕检测

在开始 TRUQAP 之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态 。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性在 TRUQAP 治疗期间和最后一次给药后 1 个月内使用有效的避孕措施。

男性

建议有育龄女性伴侣的男性患者在 TRUQAP 治疗期间和最后一次给药后 4 个月内采取有效的避孕措施。

儿科使用

TRUQAP 的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

老年使用

在 CAPItello-291 接受 TRUQAP 治疗的 355 名患者中，115 名 （32%） 患者年龄≥ 65 岁，24 名 （7%） 患者年龄≥ 75 岁。在 65 岁患者和年轻患者之间未观察到 TRUQAP 疗效≥总体差异。对 65 ≥患者与年轻患者进行比较的 TRUQAP 安全性分析表明，3 至 5 级不良反应的发生率更高（57% 对 36%）、剂量减少（30% 对 15%）、剂量中断（57% 对 30%）和永久停药（23% 对 8%）。

肾功能损害

对于轻度至中度 （肌酐清除率 （CLcr） 30 至 89 mL/min） 肾功能损害的患者，不建议调整剂量。

尚未在严重 （CLcr 15 至 29 mL/min） 肾功能损害患者中对 TRUQAP 进行研究。

肝功能损害

对于轻度肝功能损害（胆红素≤正常上限 （ULN） 和 AST > ULN 或胆红素> 1 至 1.5x ULN 和任何 AST）的患者，不建议调整剂量。

监测中度（胆红素> 1.5 至 3x ULN 和任何 AST）肝功能损害患者是否因可能增加的 capivasertib 暴露而引起的不良反应。

尚未在严重 （胆红素 > 3x ULN 和任何 AST） 肝功能损害患者中进行 TRUQAP 研究。

作用机制

Capivasertib 是丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 的所有 3 种亚型 （AKT1、AKT2 和 AKT3） 的抑制剂，并抑制下游 AKT 底物的磷酸化。肿瘤中的 AKT 激活是上游信号通路激活、AKT1 突变、磷酸酶和张力蛋白同源物 （PTEN） 功能缺失以及磷脂酰肌醇 3-激酶 （PIK3CA） 催化亚基 α 突变的结果。

在体外，capivasertib 减少了乳腺癌细胞系的生长，包括那些具有相关 PIK3CA 或 AKT1 突变或 PTEN 改变的细胞系。在体内，capivasertib 单独和与氟维司群联合使用可抑制小鼠异种移植模型的肿瘤生长，包括具有 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 改变的雌激素受体阳性乳腺癌模型。

药效学
暴露-响应关系

capivasertib 有效性的暴露-反应关系和药效学反应的时间进程尚未完全表征。在 80 至 800 毫克（批准推荐剂量的 0.2 至 2 倍）剂量下，观察到腹泻（CTCAE 2 至 4 级）、皮疹（CTCAE 2 至 4 级）和高血糖（CTCAE 3 级或 4 级）的暴露反应关系。

心脏电生理学

在推荐的 TRUQAP 剂量下，未观察到 QTc 间期平均增加 > 20 ms。

药代动力学

除非另有说明，否则 Capivasertib 药代动力学参数表示为平均值 [%变异系数 （%CV）]。capivasertib 稳态 AUC 为 8,069 h·ng/mL （37%） 和 C麦克斯为 1,371 ng/mL （30%）。预计从第 2 周开始，每周的第 3 天和第 4 个给药日达到稳态浓度。

Capivasertib 血浆浓度约为稳态 C 的 0.5% 至 15%麦克斯在停药日。

Capivasertib AUC 和 C麦克斯与 80 至 800 毫克范围内的剂量成正比（批准推荐剂量的 0.2 至 2 倍）。

吸收

· 

T麦克斯大约需要 1-2 小时。绝对生物利用度为 29%。

食物的影响

在高脂肪膳食（约 1,000 kcal;脂肪 60%）或低脂膳食（约 400 kcal;脂肪 26%）中给予 TRUQAP 后，未观察到 capivasertib 药代动力学的临床意义差异。

分配

稳态经口分布容积为 1,847 L （36%）。Capivasertib 血浆蛋白结合为 78%，血浆与血液比为 0.71。

消除

半衰期为 8.3 小时，稳态口服清除率为 50 L/h （37% CV）。肾脏清除率为总清除率的 21%。

新陈代谢

Capivasertib 主要由 CYP3A4 和 UGT2B7 代谢。

排泄

在单次放射性标记口服剂量 400 mg 后，尿液平均总恢复率为 45%，粪便平均总恢复率为 50%。

特定人群


根据种族/民族（包括白人、亚洲人、黑人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民，以及夏威夷原住民或其他太平洋岛民）、性别（88% 女性）、体重（32 至 150 公斤）、年龄（26 至 87 岁）、轻度肝功能损害（胆红素≤ ULN 和 AST >或 ULN 的胆红素> 1 至 1.5x ULN），未观察到 capivasertib 药代动力学的临床显着差异）， 或轻度至中度肾功能损害 （CLcr 30 至 89 mL/min）。

中度 （胆红素> 1.5 至 3x ULN 和任何 AST）肝功能损害的影响尚未完全表征。

尚未在严重 （胆红素 > 3x ULN 和任何 AST） 肝功能损害或严重肾功能损害 （CLcr 15 至 29 mL/min） 患者中研究 TRUQAP。

临床研究

CAPItello-291 试验的结果表明，TRUQAP 与氟维司群的联合治疗在局部晚期或转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中，特别是那些肿瘤具有 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异的患者中，显示出显著的疗效。这一联合疗法延长了患者的无进展生存期，提高了客观缓解率，为患者提供了新的治疗选择。

贮藏：

储存在原包装中，以保持在 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）下的稳定性。允许偏差至 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）。

TRUQAP 是一种激酶抑制剂，与氟维司群联合用于治疗激素受体 （HR） 阳性、人表皮生长因子受体 2 （HER2） 阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变，通过 FDA 批准的测试在转移性环境中接受至少一种基于内分泌的方案进展或完成辅助治疗后 12 个月内复发。

最常见的不良反应（发生率≥20%），包括实验室异常，是腹泻、皮肤不良反应、随机葡萄糖升高、淋巴细胞减少、血红蛋白降低、空腹血糖升高、恶心、疲劳、白细胞减少、甘油三酯升高、中性粒细胞减少、肌酐升高、呕吐和口腔炎。

推荐剂量：400 毫克口服，每天两次，随餐或不随餐服用均可，持续 4 天，然后停药 3 天。

高血糖：在开始前和治疗期间定期评估血糖水平。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

腹泻：TRUQAP 导致大多数患者腹泻。建议患者增加口服液，开始止泻治疗，并在服用 TRUQAP 期间出现腹泻，请咨询医疗保健提供者。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

皮肤不良反应：监测皮肤不良反应的体征和症状。根据严重程度停止、减少剂量或永久停用 TRUQAP。

胚胎-胎儿毒性：TRUQAP 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。请参阅氟维司群的完整处方信息，了解怀孕和避孕信息。