奥沙利铂详细说明书

【药品名称】

通用名称：奥沙利铂注射液

英文名称：Oxaliplatin Injection

企业名称：法国赛诺菲公司（Sanofi）

【成份】

本品主要成份为奥沙利铂

【性状】

本品为无色澄明液体。

【适应症】

与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)联合应用于：
转移性结直肠癌的一线治疗。
原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期(Duke's C期)结肠癌的辅助治疗。
不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的肝细胞癌(HCC)的治疗。

【规格】

(1)10ml:50mg;(2)20ml:100mg

【用法用量】

推荐剂量：
限成人使用
 辅助治疗结肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2(静脉滴注)每2周重复一次，共12个周期(6个月)。
 治疗转移性结直肠癌时，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2(静脉滴注)每2周重复一次，或130mg/m2(静脉滴注)每3周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，或遵医嘱使用。
 治疗不可手术切除的肝细胞癌时，在奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸FOLFOX4方案中，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2(静脉滴注)每2周重复一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。
 奥沙利铂主要用于以5-氟尿嘧啶持续输注为基础的联合方案中。在双周重复治疗方案中，5-氟尿嘧啶采用推注与持续输注联合的给药方式。5-氟尿嘧啶和亚叶酸的使用信息参见各自的说明书。
 奥沙利铂应按照患者的耐受程度进行剂量调整(见[注意事项]中“特殊警告和特殊使用注意事项”)。
高危人群：
肾功能受损者
 在有不同程度肾功能受损的消化道肿瘤患者中，奥沙利铂(每2周静脉输注2小时，最多12个周期)联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸(FOLFOX4)治疗，通过对平均肌酐清除率的进行评估，未发现奥沙利铂对肾功能有进一步的影响。
 在患者群之间的安全性数据相似。但肾功能受损的患者的暴露持续时间相对短，轻度、中度及重度肾功能受损患者的中位暴露持续时间分别为4、6和3个周期；肾功能正常的患者的暴露持续时间则为9个周期。在肾功能受损的患者群中更多的患者因不良反应而终止治疗。严重肾功能受损患者的奥沙利铂起始剂量已降低至65mg/m2。
 肾功能正常或轻度及中度肾功能受损的患者，奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2；严重肾脏功能受损患者，奥沙利铂推荐的起始剂量应降低至65mg/m2(见[注意事项]中“特殊警告和特殊使用注意事项”)。
肝功能受损者
 在一项Ⅰ期临床研究中，包括了不同程度(从无到严重)肝功能受损的成年癌症患者，这些患者接受了奥沙利铂单一用药，持续2小时输注，每三周一个疗程的治疗。奥沙利铂的初始剂量建立在肝脏功能异常程度基础上，然后，不管肝脏功能受损的程度如何(从无到严重)，均将给药剂量增加到130mg/m2。总体而言，所观察到的毒性的严重程度和类型为奥沙利铂应用中所预期的毒性。没有观察到总体毒性增加与肝脏功能恶化之间的相关性。在肝脏功能受损程度不同的各治疗组之间，事件的发生率没有任何差异。
 在临床研究中，对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整。
老年患者
 对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合应用，都未见严重毒性反应增加。因此，对于老年患者，不需特殊的剂量调整。
用法：
 奥沙利铂用于静脉滴注。
 奥沙利铂使用时无需水化。
 将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中(以便达到0.2mg/ml及以上的浓度)，通过外周或中央静脉与亚叶酸静脉输注液(溶解在5%葡萄糖溶液中)持续静脉滴注2-6小时。奥沙利铂与亚叶酸可通过在注射部位前使用Y型输液管连接器同时给予，置Y形管于紧靠静脉穿刺端，但是两种药物不能混入同一个输液袋中。亚叶酸不能含有辅料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等渗溶液稀释，不能用碱溶液或氯化钠溶液或含氯离子溶液配制。
 奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。
 如果漏于血管外，必须立即终止给药。
使用使用时的特殊注意事项
 不得使用含铝的注射材料。
 未经稀释不得使用。
 不得用盐溶液配制或稀释本品。
 不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用，(特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品)。
 输注奥沙利铂后，需冲洗输液管。
 只能使用推荐的溶剂(见后)。
 如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且应该按照法规要求对危险品的处理原则进行销毁。
注射前稀释
 从瓶中取出溶液，立即用250-500ml的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml以上浓度的溶液，然后静脉输注。
 正常情况下，溶液的物理化学稳定性在2℃到8℃之间可保持24小时。
 从微生物学角度看，此溶液应立即使用。
 如果不立即使用，使用者必须保证使用前其贮存的时间和条件，正常情况下在2℃-8℃之间不应超过24小时，除非稀释是在可控、确认无菌的条件下进行。
 使用前应检查其透明度，只有澄清而无沉淀的溶液才能使用。
 本品为单次使用，任何剩余的溶液应丢弃掉。
 不得用盐溶液配制和稀释本品。
输注
 奥沙利铂应用时不需要预先水化。
 奥沙利铂用250-500ml的5%的葡萄糖溶液稀释成0.2mg/ml及以上浓度的溶液，必须通过外周或中央静脉滴注2-6小时。
 当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶合用时，奥沙利铂应先于5-氟尿嘧啶使用。
废弃物处理
 任何剩余药品，以及用于配制、稀释和注射用的所有物品，必须按照细胞毒药物的标准医院程序和毒性废弃物处理的现行法律规定进行销毁。

【治疗效果】
结直肠癌：

奥沙利铂最广泛的应用是在结直肠癌的治疗中，通常作为FOLFOX方案的一部分与氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙联合使用。以下是一些关键的临床数据：

FOLFOX4方案：在一项多中心的III期临床试验（E3200）中，使用FOLFOX4方案治疗的晚期结直肠癌患者，比单独使用氟尿嘧啶的患者，具有显著的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。具体数据显示，FOLFOX4组患者的中位PFS为6.9个月，而单药组为4.1个月。

总生存期：在另一个III期临床试验（MOSAIC研究）中，FOLFOX4方案与氟尿嘧啶（5-FU）单药治疗相比，显著提高了结直肠癌患者的总体生存期（OS）。FOLFOX组患者的中位总生存期为27.0个月，而单药组为20.6个月。

胃癌：

奥沙利铂在胃癌的治疗中也显示了良好的疗效，特别是在作为二线化疗药物的使用上：

二线治疗：在胃癌的二线治疗中，奥沙利铂与氟尿嘧啶联合使用，显示了延长无进展生存期的潜力。在一项II期临床试验中，奥沙利铂联合氟尿嘧啶的治疗组比单独使用氟尿嘧啶的患者，在疗效上有显著提高。

其他癌症：

食管癌：奥沙利铂作为治疗食管癌的化疗药物之一，也已被多项研究评估。在食管癌的治疗中，奥沙利铂与其他药物联合使用，显示了较好的疗效。

临床总结：

有效性：奥沙利铂在结直肠癌的治疗中已被广泛验证其有效性，尤其是在FOLFOX方案中的应用。

联合治疗：奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸钙的联合使用比单一药物治疗效果更好。

安全性：虽然奥沙利铂的副作用包括神经毒性、胃肠道反应和骨髓抑制，但这些副作用通常是可控的，并且患者在治疗过程中通过适当的支持性治疗能够更好地应对。

【不良反应】

奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用期间，可观察到的最常见的不良反应为：胃肠道(腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎)、血液系统(中性粒细胞减少、血小板减少)以及神经系统反应(急性、剂量累积性、外周感觉神经病变)。总体上，这些不良反应在奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合使用时比单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸时更常见、更严重。
【禁忌】

奥沙利铂禁用于以下患者：
·已知对奥沙利铂过敏或对其它铂类化合物过敏者
·哺乳期妇女

【注意事项】

特殊警告和特殊使用注意事项

用于孕妇时，请参见[孕妇及哺乳期妇女用药]
  对重度肾功能不全患者应用尚缺乏足够的安全性研究的资料。因此，此类患者用药前应该权衡利弊。此种情况下，必须密切监测肾功能，并且奥沙利铂推荐起始剂量为65mg/m2(见[用法用量]中“高危人群”)。
  给药过程中应严密监测过敏反应相关症状。奥沙利铂在任何给药周期都可能发生过敏反应，包括速发过敏反应。一旦发生过敏反应需立即停药并做相应的治疗。发生过敏反应的患者禁止再次使用奥沙利铂。
  如有外渗发生，应立即终止滴注并采取局部处理措施以改善症状。
  应仔细监测奥沙利铂的感觉性外周神经毒性，特别是与其它有特定神经系统毒性的药物合用时。每次治疗前都要进行神经系统检查，以后定期复查。
  如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。为了防止出现这样的痉挛，应该告知患者，在奥沙利铂给药期间或给药后数小时内，避免暴露于冷环境中，避免进食未加工的/冷的食物或/和冷饮。
  如果患者出现神经系统症状(感觉障碍、痉挛)，那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。
  如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)。
  如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85减至65mg/m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)。
  如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。
  如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。
  应告知患者治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。
  可逆性后部白质脑病综合征(RPLS，也称为大脑后部可逆性脑病综合征，即PRES)的征兆和症状可能是头痛、智力改变、癫痫、视力异常(模糊至失明)、伴或不伴高血压。RPLS可通过脑部造影确诊。
  胃肠道毒性，主要表现为恶心和呕吐，建议给予预防性和/或治疗性止吐用药。
  严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能异常，特别当奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。
  在奥沙利铂治疗中已有肠缺血病例报告，包括致死结果。如发生肠缺血，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。
  如果在治疗后出现血液学毒性(由基线血细胞计数数值证实，如中性粒细胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L)，或者在开始治疗前(第1周期)出现骨髓抑制，下一周期或第一周期的治疗应推迟，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查。
  应充分告知患者服用奥沙利铂和5-氟尿嘧啶后发生腹泻/呕吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒细胞减少等情况的危险性，并与他们的医师有密切接触以保证一旦发生问题时能采取适当的措施处理之。
  如果发生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒细胞减少，下次服药应推迟至黏膜炎/口腔炎恢复到至少1级，和/或中性粒细胞水平≥1.5×109/L。
  奥沙利铂和5-氟尿嘧啶(联合或不联合亚叶酸(甲酰四氢叶酸))合用时，应根据5-氟尿嘧啶相关的毒性对其剂量作相应的调整。
  当出现严重/威胁生命(4级)的腹泻、严重(3-4级)的中性粒细胞减少症(中性粒细胞＜1.0×109/L)，发热性中性粒细胞减少(不明原因发热，无临床和微生物证明感染，伴随中性粒细胞绝对计数＜1.0×109/L，单次温度＞38.3℃或持续发热温度＞38℃超过1小时)或严重(3-4级)的血小板减少症(血小板＜50×109/L)时，必须停用奥沙利铂直至症状改善或消除，并且须将奥沙利铂临床应用剂量从85mg/m2降到65mg/m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)，并且相应降低5-氟尿嘧啶应用的剂量。
  已有报道接受奥沙利铂治疗患者发生败血症、中性粒细胞减少性败血症和感染性休克，包括致死结果。当出现这些事件时，应停用奥沙利铂。
  在奥沙利铂治疗中已有弥漫性血管内凝血(DIC)事件报告，包括致死结果。如发生DIC，应停止奥沙利铂治疗并给予适当的处理。
  如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到进一步肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。
  溶血性尿毒症综合征(HUS)是危及生命的一种不良反应，在首次出现任何微血管溶血性贫血的征兆时应停用奥沙利铂，例如伴随血小板减少的血红蛋白快速下降、血清胆红素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治疗后，肾衰竭可能不可逆，需要进行透析。
  在应用奥沙利铂治疗的过程中，如果出现肝功能检查结果异常并有门静脉高压、脾脏肿大不能用肝转移进行解释，应考虑肝血管异常的可能。肝脏活组织检查的变化包括：紫癜、结节性再生性增生或窦状隙变化、窦周纤维化和静脉闭塞性损伤。在治疗前和治疗过程中，以及临床必要时，应注意监测患者的相关指标。
  QT间期延长可能会导致出现包括尖端扭转型室性心动过速在内的室性心律失常风险增加，其结果可能是致命的。在有QT间期延长病史或倾向的患者中，正在接受已知会延长QT间期药物的患者中，以及存在电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者中，应慎用本品。如果出现QT间期延长，应停止奥沙利铂治疗。
  奥沙利铂的上市后报告包括急性冠脉综合征(包括心肌梗死、冠状动脉痉挛和心脏停搏)。若出现急性冠脉综合征，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。
  奥沙利铂的上市后报告包括心律失常类疾病(包括缓慢型心律失常、心动过速和房颤)。若出现心律失常类疾病，根据个体获益-风险评估，可能需要中断或终止奥沙利铂治疗。
  在奥沙利铂治疗的患者中已有横纹肌溶解事件报告，包括致死结果。如果出现肌肉疼痛和肿胀，同时伴随无力、发热或尿液颜色变暗，应停止奥沙利铂治疗。如果确诊横纹肌溶解症，应采取适当的措施。建议谨慎将诱发横纹肌溶解症的药物与奥沙利铂合并使用。
  奥沙利铂治疗可能会导致十二指肠溃疡(DU)和潜在的并发症，如十二指肠溃疡出血及穿孔，其结果可能是致死的。如果发生十二指肠溃疡，应停止奥沙利铂治疗并采取适当的措施。
  奥沙利铂不得腹腔给药。通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血(说明书范围外的给药途径)。
配伍禁忌
  不得与碱性药物或溶液(特别是5-氟尿嘧啶、碱性溶液、氨丁三醇和含辅料氨丁三醇的亚叶酸类药品)混合使用。
  不要用盐溶液配制和稀释。
  不要与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用(见[用法用量]中“使用时的特殊注意事项”)。
  不要使用含铝的注射材料
对驾驶人员及操纵机械人员的影响
  尚未对奥沙利铂对驾驶和操纵机械的能力产生的效应进行研究。但是，奥沙利铂治疗可以导致头晕、恶心和呕吐危险性的增加，可以导致能够影响步态和平衡的神经系统症状，这可能对驾驶和操纵机械的能力产生轻度或中度影响。
  视觉异常，特别是短暂性视觉丧失(停止治疗后可逆)，可以影响患者驾驶和操纵机械的能力。因此，应该警告患者，这些事件可能对驾驶或操纵机械的能力产生潜在效应。

【临床研究】

该品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现种属特异的心脏毒性。该品未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。该品属于新的铂类衍生物，该品通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。该品与DNA结合迅速，最多需15分钟，而顺铂与DNA的结合分为两个时相，其中包括一个48小时后的延迟相。在人体内给药一小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系，该品治疗有效。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

迄今为止，尚无资料确定奥沙利铂在孕妇中使用的安全性。根据临床前的经验，临床推荐剂量的奥沙利铂可以致死和/或致畸。因此，在孕妇中，不主张用奥沙利铂。只有在对胎儿的危险性进行了充分的评价并征得了患者的同意后，方可考虑使用奥沙利铂。
既往未曾研究过该药物是否会通过乳汁排泄。在使用奥沙利铂期间应当避免哺乳。
与其它细胞毒性药物一样，对于育龄妇女患者而言，在开始奥沙利铂化疗前，应该采取有效的避孕措施。

【儿童用药】

目前尚不确定本品在儿童中应用的安全有效性。

【老年用药】

对于年龄超过65岁的患者，奥沙利铂作为单药或与5-氟尿嘧啶联合应用，都未见急性毒性反应的发生增加。因此，对于老年患者，没有特殊的剂量调整。

【药物相互作用】

药代动力学相互作用：在每两周给药、剂量为 85mg/m² 奥沙利铂的患者中，奥沙利铂和输注 5 - 氟尿嘧啶之间无药代动力学相互作用；但在每 3 周给予 130mg/m² 奥沙利铂剂量的患者中，5 - 氟尿嘧啶的血浆水平约增加 20%。
血浆蛋白结合：体外试验表明，红霉素、水杨酸盐、丙戊酸钠、格拉司琼和紫杉醇等药物不能取代血浆蛋白上的铂。
细胞色素 P450 相关：体外研究显示，奥沙利铂既不被细胞色素 P450 同工酶代谢，也不抑制细胞色素 P450 同工酶，预计在患者体内不会有 P450 介导的药物间相互作用。
肾脏相关：含铂品种主要通过肾脏消除，虽未进行特定研究，但合用有潜在肾脏毒性的化合物可能会降低奥沙利铂等产品的清除率。
其他注意事项：奥沙利铂与其他已知会导致 QT 间期延长的药物合用时应谨慎，若合用需密切监测 QT 间期；与其他已知会导致横纹肌溶解症的药物合用也应谨慎。
药代动力学
活性代谢产物：复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。
不同剂量药代动力学参数
85mg/m² 每 2 周 1 次：静脉输注 2 小时，第 3 周期计算的平均 AUC₀₋₄₈为 4.19μg・h/ml ，标准差 0.647；平均 Cmax 为 0.814μg/ml ，标准差 0.193 。第 1 周期计算的平均 AUC 为 4.68μg・h/ml ，标准差 1.40；平均分布容积（Vss）为 440l，标准差 199；平均总清除率（CL）为 17.4l/h，标准差 6.35。利用房室模型分析法计算，1 - 3 周期的平均 α 相半衰期（T₁/₂α）为 0.43h，标准差 0.35；平均 β 相半衰期（T₁/₂β）为 16.8h，标准差 5.74；平均 γ 相半衰期（T₁/₂γ）为 391h，标准差 406 。
130mg/m² 每 3 周 1 次：静脉输注 2 小时，第 5 周期计算的平均 AUC₀₋₄₈为 8.20μg・h/ml ，标准差 2.40；平均 Cmax 为 1.21μg/ml ，标准差 0.10 。第 1 周期计算的平均 AUC 为 11.9μg・h/ml ，标准差 4.60；平均分布容积（Vss）为 582l，标准差 261；平均总清除率（CL）为 10.1l/h，标准差 3.07。利用房室模型分析法计算，1 - 3 周期的平均 α 相半衰期（T₁/₂α）为 0.28h，标准差 0.06；平均 β 相半衰期（T₁/₂β）为 16.3h，标准差 2.90；平均 γ 相半衰期（T₁/₂γ）为 273h，标准差 19.0 。
体内分布与消除：2 小时输液结束时，15% 的铂存在于体循环中，剩余 85% 迅速扩散到组织内或随尿排出。因奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白不可逆结合，结合物半衰期接近红细胞和血浆白蛋白自然寿命。85mg/m² 每 2 周 1 次或 130mg/m² 每 3 周 1 次，血浆超滤液中无蓄积现象，第 1 周期即可保持稳定状态，个体间及个体内差异通常较低。
代谢：体外代谢物被认为是非酶性降解的结果，尚无证据表明细胞色素 P450 介导二氨基环己烷环的生物转化。奥沙利铂在患者体内充分生物转化，2 小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整药物，外周循环系统中可检测到一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等几种细胞毒性生物转化产物，之后还会发现许多非活性结合物。
排泄：铂类主要经尿排出，多在用药后 48 小时内清除，第 5 天时，约 54% 随尿排出，不到 3% 随粪便排出。
肾功能受损患者：奥沙利铂的消除与肌酐清除率显著相关。与肾功能正常（肌酐清除率 (Clcr)＞80mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的人体总血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Clcr = 50～80mL/min）降低 34%，中度肾功能受损患者（Clcr = 30～49mL/min）降低 57%，重度肾功能受损患者（Clcr＜30mL/min）降低 79% 。随着肾功能受损程度增加，尤其是严重肾功能受损患者中，β 和 γ 血浆超滤铂的半衰期有增加趋势，但因个体差异大且严重肾功能受损患者人数少（4 名），此结果尚不具结论性。严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少。



【药代动力学】

【贮藏】

密遮光，25℃以下保存，不可冷冻(保存在原外包装中)。制备完成的输注液：应贮存在2℃到8℃之间，不超过24小时。使用前检查其透明度，只有澄清而无杂质的溶液才能使用。该产品仅供单次使用，任何剩余的溶液均应丢弃。

【包装】

中硼硅玻璃管制注射剂瓶，注射液和注射用无菌粉末用涂膜溴化丁基橡胶塞，抗生素瓶用铝塑组合盖。1瓶/盒。