甲苯磺酸多纳非尼片(ZEPSUN)详细说明书

基本信息

【通用名称】：甲苯磺酸多纳非尼片

【商品名称】：泽普生®/ ZEPSUN®

【英文名称】：Donafenib Tosilate Tablets

【生产厂家】：苏州泽璟生物

【成份】

本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。

【性状】

本品为红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

【适应症】

本品用于：

1、既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

2、进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

【规格】

0.1g（按C21H13D3ClF3N4O3计）。

【用法用量】

推荐剂量和服用方法

本品应在有经验的医生指导下使用。

肝细胞癌：本品推荐剂量为每次 0.2g（2×0.1g），每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

甲状腺癌：本品推荐剂量为每次 0.3g（3×0.1g），每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。

治疗时间

持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

【不良反应】

皮肤及附属器反应：

手足皮肤反应：最为常见，发生率高达61.8%，其中8.5%为≥3级反应。

皮疹、瘙痒、皮肤剥脱等皮肤病变也较为常见。

肝脏毒性：

肝功能异常，包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等升高。

胆红素升高，包括结合胆红素和非结合胆红素。

药物诱导的肝损伤等，部分病例为严重不良反应。

泌尿系统反应：

蛋白尿较为常见，发生率为33.5%，其中1.2%为≥3级反应。

心血管系统反应：

高血压发生率较高，为34.6%，其中11.3%为≥3级反应。

QT间期延长等心电图异常也有发生。

出血反应：

包括上消化道出血、胃肠出血、鼻衄等多种出血形式，发生率为12.3%，其中0.6%为≥3级反应。

其他常见不良反应：

腹泻、脱发、低磷酸血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、体重降低等。

部分患者还可能出现血常规、血生化、凝血功能、甲状腺功能等实验室检查异常。

导致剂量调整或终止治疗的不良反应：

手足皮肤反应、高血压、肝脏毒性等不良反应是导致剂量调整或终止治疗的主要原因。

【禁忌】

对本品任何成分过敏者禁用；对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。

哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

手足皮肤反应

手足皮肤反应是本品最常见的不良反应，应采取必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

高血压

服用本品的患者高血压的发生率会增加。对于已知患有高血压的患者，在接受本品治疗之前，血压应得到良好控制。在本品治疗期间，应定期进行血压监测，处于正常范围外的任何血压必须严密监测。

对在本品治疗期间出现的高血压，需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 代谢，因此，建议应避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂，以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。

当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到 3 级及以上时，建议对本品进行剂量调整。出现危及生命的高血压（恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象），建议立即停用本品并采取干预措施。

蛋白尿

在临床试验中观察到本品可能增加蛋白尿的风险，多数为1～2级。治疗期间需定期监测尿蛋白。当发生蛋白尿时，需积极对症治疗，必要时给予补充蛋白质治疗。出现3级蛋白尿时建议对本品进行剂量调整。当本品用于肾功能不全患者时，须密切监测尿蛋白。

肝功能异常

临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高，多数为1～2级。治疗期间需减少饮酒等嗜好，并常规监测肝功能。当发生2级肝功能异常时，应增加监测频率。当发生3级及以上肝功能异常时，建议暂停、减量或永久停止治疗，同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。

腹泻

腹泻是本品常见的不良反应之一，多数为 1～2 级。在治疗过程中，建议低纤维饮食，多饮水。肝硬化患者不建议使用乳果糖。出现 2 级（每日排便次数较治疗前增加 4～6 次）及以上的腹泻时，应进行止泻、补液等相应处理。出现 3级（每日排便次数较治疗前增加≥7 次）及以上的腹泻时，建议采取剂量调整措施。若严重腹泻引起脱水和电解质紊乱，必须尽快纠正，以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。

血小板计数降低

在本品治疗期间，应定期进行血常规检查。当出现血小板计数降低时，应积极对症治疗，必要时可考虑输注血小板治疗，并密切监测血小板计数变化。当发生4级血小板计数降低时，建议对本品进行剂量调整。

出血

本品有可能增加出血的风险。严重出血不常见，本品临床试验中发生了＜1%的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险，如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血（++以上）、呕血或鲜血便，应暂停多纳非尼或减量，并加强观察，判断为上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象。发生 3 级及以上的上消化道出血时，应暂停或永久停用本品。

QT 间期延长

在 726 例服用本品的患者中，有 3.0%出现药物相关的 QT 间期延长，多为1～2 级，且多数在治疗过程中恢复，转归良好。

QT 间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）风险增加。患有或可能发展为 QT 间期延长的患者，应谨慎使用本品。使用过程中应定期接受心电图和电解质（镁、钾、钙）的监测，及时纠正电解质异常。当发生 3 级 QT 间期延长时，建议暂停/减量使用本品；如果出现下列任何一种情况：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应永久停用本品。

伤口愈合并发症

本品未进行对伤口愈合影响的研究。由于抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。对于大手术后何时重新使用本品的临床经验有限，因此，应根据患者的伤口愈合程度，由临床医生判断是否重新开始给药。

对驾驶和操纵机器的影响

目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，如头晕、乏力，建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

【具有生育能力的女性和男性】

生育力

目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。然而，在大鼠中的试验结果显示，本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力。

避孕

具有生育能力的女性及男性患者，在多纳非尼治疗期间以及末次用药后2周内，应采取可靠的避孕措施。

妊娠

目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据，动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性。

应告知育龄期女性患者，本品对胎儿的潜在危害。妊娠期间应避免使用多纳非尼，除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。

哺乳

目前尚不明确多纳非尼和/或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间，必须停止哺乳。

【儿童用药】

目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。

【老年用药】

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。726例接受甲苯磺酸多纳非尼治疗的实体瘤受试者中，入组年龄大于65岁小于75岁的患者有89例，与小于等于65岁的患者相比，有效性结果一致，安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

【药物相互作用】

本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。

体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9 代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。

【药物过量】

尚无甲苯磺酸多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。本品人体最大耐受剂量为每次 0.3g、每日两次，在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，与每次 0.2g、每日两次是相同的。如怀疑药物过量，应立即停用本品，并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持治疗。

【临床研究】

1. 既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌

研究名称：ZGDH3

治疗药物：多纳非尼 vs. 索拉非尼

主要发现：

总生存期（OS）：多纳非尼组的中位OS为12.1个月，显著长于索拉非尼组的10.3个月（HR=0.831，95% CI：0.699-0.988）。

18个月生存率：多纳非尼组为35.4%，显著高于索拉非尼组的28.1%（p=0.046）。

次要终点：虽然在中位无进展生存期（PFS）、中位肿瘤进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等方面，多纳非尼组与索拉非尼组的差异不具有统计学意义，但多纳非尼组在多个亚组分析中显示出总生存期优于索拉非尼组的趋势。

2. 局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌

研究名称：ZGDD3

治疗药物：多纳非尼 vs. 安慰剂

主要发现：

无疾病进展生存期（PFS）：多纳非尼组较安慰剂组可以明显降低疾病进展的风险，显著延长PFS。

客观缓解率（ORR）：多纳非尼组获得更佳的ORR。

次要终点：虽然具体数据未详细列出，但研究表明多纳非尼组在TTP和DCR等方面也可能表现出优于安慰剂组的趋势。

总的来说，在不可切除肝细胞癌的治疗中，多纳非尼相比索拉非尼显示出更长的总生存期和更高的18个月生存率，尽管在某些次要终点上差异不具有统计学意义，但多纳非尼在多个亚组分析中均表现出优势。

在局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗中，多纳非尼相比安慰剂可以明显降低疾病进展的风险，延长无疾病进展生存期，并获得更佳的客观缓解率。

【药代动力学】

肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中多纳非尼浓度在连续给药 7～14 天基本达稳态。肿瘤患者连续给药 0.2g 每日两次，稳态时 Cmax为 6.01～7.02µg/mL，AUC0-12h 为 40.4～46.70h*µg/mL，蓄积比（AUC0-12h比值）为 3.64～4.99。

吸收

肿瘤患者单次服用 0.1～0.4g 甲苯磺酸多纳非尼后，血浆中多纳非尼在 2～3h 达峰值，并在 12～24h 出现第二个峰值。肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中稳态达峰时间中位数为 0～4h。

与空腹给药相比，肿瘤患者进高脂餐（总热量约 894kcal，脂肪提供约478kcal）后单次口服甲苯磺酸多纳非尼 0.3g，多纳非尼达峰时间由 3h 延长至6h，AUC0-t增加 19%，Cmax降低 13%，代谢产物 M2 的 AUC0-t降低 66%，Cmax降低 81%。

分布

肿瘤患者单次服用甲苯磺酸多纳非尼 0.1～0.4g 后，分布容积 Vd/F 为110～238L；多次服药后，稳态分布容积 Vss/F 为 104～355L。多纳非尼（500～10000ng/mL）与人血浆蛋白的体外结合率为 99.88%～99.98%。

消除

肿瘤患者单次口服 0.1~0.4g 甲苯磺酸多纳非尼后，表观清除率 Cl/F 为3.69~6.92L/h，消除半衰期 t1/2 为 20.7~27.8h；多次口服 0.1~0.4g 甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，表观清除率 Clss/F 为 2.46~8.14L/h，消除半衰期 t1/2 为26.9~30.2h。

健康受试者单次口服[14C]甲苯磺酸多纳非尼后，除原形药物外，共鉴定出8 个代谢产物，血浆中检测到其中 6 个，主要包括吡啶 N-氧化产物 M2 和葡萄糖醛酸结合产物 M7。体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。

健康受试者单次口服[14C]甲苯磺酸多纳非尼后，0～240h 从尿液和粪便中回收的总放射性平均占给药量的 97.31%，其中大部分通过粪便（占给药量的88.04%）排泄，原型占 83.2%；少量通过尿液（占给药量的 9.27%）排泄。

特殊人群药代动力学

本品尚无儿科人群的药代动力学试验数据。肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人的药代动力学试验数据有限。

药代动力学相互作用

本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。

体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9 代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。多纳非尼对 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2E1 基本无抑制作用，对 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 存在较弱的抑制作用（IC50 值分别为 22.27μM、115.38μM和 161.92μM）。未见多纳非尼对 CYP1A2 和 CYP3A4 的诱导作用。

【贮藏】密封，25℃以下保存。