安罗替尼详细说明书

【药品名称】：安罗替尼

通用名称:盐酸安罗替尼胶囊

商品名称:福可维

英文名称:Cabometyx

企业名称:正大天晴药业集团股份有限公司

【成份】

本品活性成份为盐酸安罗替尼。

【适应症】

1用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蔥环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

3.用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌思者的治疗。

4.用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。

【规格】

按CzHzFN;0:计:(1)12mg;(2)10mg;(3)8mg

【用法用量】

(1)推荐剂量及服用方法

盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(21天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期问如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其发生率。不良反应包括由研究者判定为与安罗替尼肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无法判定的不良事件。由于各临床试验不是在相同条件下开展，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的真实发生率。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇

尚无妊娠期妇女服用安罗替尼的研究资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性，推测安罗替尼可抑制胎儿血管生成。

育龄期女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施。

妊娠期妇女禁用，如在使用过程中发现妊娠，建议停用本品并于妇产科就

哺乳期妇女

尚无哺乳期妇女股用安罗替尼的资料。尚不清楚本品和/或其代谢产物可分泌到人乳汁中。由于许多药物都可分泌到人乳汁中，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

【儿童用药】

尚无18岁以下患者应用安罗替尼的安全性和有效性资料。【老年用药】

ALTER0303研究中，65岁以上的老年患者占19.2%(84/437)，65岁以上和65岁及以下患者对比，接受安罗替尼治疗的安全性、有效性无明显差异。不需根据患者的年龄(65岁以上)调整剂量。

【药物相互作用】

本品目前尚未开展正式的药物相互作用研究。CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂对安罗替尼的影响安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢。

CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特、奥美拉、莫雷西嗪等)可能加速安罗替尼的代谢，减低安罗替尼的血浆浓度。

CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康、克拉霉素、伏立康、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等)，和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)，可能减慢安罗替尼代谢，增加安罗替尼的血浆浓度。建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。安罗替尼对其他药物的影响

安罗替尼对CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等强度的抑制作用(IC在1~10uM范围内)，对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显的诱导作用。应避免安罗替尼与经这些酶代谢的窄治疗范围的药物同时应用，如经CYP3A4代谢的阿芬太尼和麦角胺，经CYP2C9代谢的华法林等。

【治疗效果】

一、生存期显著延长

在针对晚期非小细胞肺癌的临床试验中，安罗替尼与安慰剂相比，明显延长了患者的中位无进展生存期和总生存期。具体而言，安罗替尼治疗组的中位无进展生存期由3.9个月提升至5.4个月，而总生存期也由8.8个月增加到了9.6个月。对于复发性小细胞肺癌患者，安罗替尼同样展现出了延长生存期的显著效果，其中位无进展生存期和总生存期分别达到了4.1个月和7.3个月，远超对照组的1.5个月和4.7个月。此外，在软组织肉瘤和胃肠道间质瘤的治疗中，安罗替尼也显示出了延长生存期的积极效果。

二、治疗有效率提高

安罗替尼在治疗非小细胞肺癌时，总体有效率高达10.0%，这意味着相当一部分患者在使用安罗替尼后，肿瘤得到了有效的控制或缩小。对于软组织肉瘤的治疗，安罗替尼的总体反应率更是达到了13.6%，进一步证明了其在提高治疗有效率方面的积极作用。

三、生活质量显著改善

安罗替尼不仅能够延长患者的生存期，还能显著改善他们的生活质量。通过减轻因疾病引起的不适症状，如疼痛、呼吸困难等，安罗替尼帮助患者获得了更好的生活体验。同时，它还能有效控制咳嗽、咳痰、胸痛等肿瘤相关症状，从而进一步提升患者的生活品质。

四、联合用药效果更佳

安罗替尼与其他治疗手段联合使用，可以进一步提高整体的治疗效果。例如，与高氧治疗联合使用，可以改善肿瘤乏氧微环境，从而提高非小细胞肺癌的放疗敏感性。这种联合用药的方式为患者提供了更多的治疗选择，并可能带来更好的治疗效果。

【注意事项】

出血

在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。对于出现2级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗，如两周内恢复至<2级，则下调一个剂量继续用药。如再次出血，应永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。

高血压

开始用药的前6周应每天监测血压。后续用药期间每周监测血压2~3次，发现高血压或头痛、头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停盐酸安罗替尼治疗或剂量调整

 腹泻 接受安罗替尼治疗的患者有腹泻报告用药期间，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密达治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑索。

对发生严重或持续性腹泻、甚至脱水的患者，如果可以排除或鉴别为其化原因(肠道菌群素乱、免疫功能低下、类癌综合征等)导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施

牙龈口腔肿痛

针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔粘膜炎进一步加重。

手足综合征 多在给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。

【药物相互作用】

本品目前尚未开展正式的药物相互作用研究。

CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂对安罗替尼的影响

安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢。

CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康、克拉霉素、伏立康、泰利霉素、沙奎那韦、利托拉韦等)，和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星、依诺沙星和氟伏沙明)，可能减慢安罗替尼代谢，增加安罗替尼的血浆浓度。

建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。

安罗替尼对其他药物的影响

安罗替尼对CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等强度的抑制作用(IC:在1~10uM范围内)，对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显的诱导作用。尚无针对安罗替尼的解毒药。如怀疑服用过量，则应立即停药并对患者进行相应的对症支持治疗。

【药代动力学】

吸收

12例健康受试者空腹口股安罗替尼胶囊5mg，安罗替尼血浆浓度平均达峰时间为9.3小时，体内消除较慢，平均消除半衰期为113小时。15名实体瘤患者采用12mg剂量每天用药1次，连续用药2周停药1周为一个给药周期进行给药后，受试者体内原形药物的血浆药物浓度在连续给药第14天后达到峰值。在第一个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到21.1~121ng/mL，停药一周后安罗替尼血药浓度下降至5.05~28.5ng/mL;第二个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到22.1~101ng/mL。经过2个周期用药后，第二周期与第一周期原形药物的血浆药物浓度未见明显变化。

分布

晚期肿瘤受试者单次空腹口服12mg和16mg盐酸安罗替尼胶囊后，平均表观分布容积为2061~3312L。用平衡透析法(体外)测得安罗替尼人血浆蛋白结合率为93%，在300~1200ng/mL范围内无浓度依赖。

代谢

安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，其次经CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代谢;安罗替尼不是P-糖蛋白的底物。

排泄

在一项1C标记的安罗替尼物质平衡的人体试验中，肿瘤患者受试者单次口服12mg盐酸安罗替尼胶囊2648小时(110天)后，检测到安罗替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的62.04%，其中经便的排泄量为服药剂量的48.52%，经尿液的排泄量为服药剂量的13.52%。

特殊人群

尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

【临床试验】

局部晚期/转移性非小细胞肺癌

在两项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的有效性。

ALTERO303是一项多中心、随机、双言、安慰剂平行对照的川期临床试验，纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败(EGFR突变和ALK阳性的患老还需接受过相应的靶向药物治疗后进展)的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期(0S)，次要终点包括无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。患者按2:1随机分为两组:试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周(n=294);对照组给予安慰剂(n=143)。

437例受试者中，55.6%为60岁以下;65.2%为男性;20.1%为ECOG评分0分，79.3%为1分;5.0%为IB期，94.5%为IV期:76.9%为癌，19.7%为鳞癌或腺鳞癌，3.4%为其它亚型;31.6%的患者具有EGFR突变，1.6%为ALK阳性，96.4%的基因突变阳性患者接受了相应靶向治疗;52.9%接受了两种系统化疗方案治疗，43.0%接受了三种及以上系统化疗方案治疗;41.9%既往接受过放疗。两组的基线性别、年龄、分期、ECOG评分、组织学类型、基因突变状态、既往治疗史具有可比性。安罗替尼组中位治疗时间为6个周期，安慰

剂组中位治疗时间为2个周期。研究在发生了292例生存事件(66.8%)时对主要终点进行了有效性分析。安罗替尼组中位总生存期为9.5月(95%C1为8.1~10.5)，安慰剂组为6.4月(95%Cl为4.9~8.0)，安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比(HR)为0.70，95%Cl为0.55~0.89，p=0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了30%的死亡风险。接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.5%，安慰剂组为27.8%。

【贮藏】遮光，密闭，在25°C以下保存。

1用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蔥环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

3.用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌思者的治疗。

4.用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其发生率。不良反应包括由研究者判定为与安罗替尼肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无法判定的不良事件。由于各临床试验不是在相同条件下开展，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的真实发生率。

(1)推荐剂量及服用方法

盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(21天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期问如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

出血

在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。对于出现2级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗，如两周内恢复至<2级，则下调一个剂量继续用药。如再次出血，应永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。

高血压

开始用药的前6周应每天监测血压。后续用药期间每周监测血压2~3次，发现高血压或头痛、头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停盐酸安罗替尼治疗或剂量调整

 腹泻 接受安罗替尼治疗的患者有腹泻报告用药期间，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密达治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑索。

对发生严重或持续性腹泻、甚至脱水的患者，如果可以排除或鉴别为其化原因(肠道菌群素乱、免疫功能低下、类癌综合征等)导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施

牙龈口腔肿痛

针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔粘膜炎进一步加重。

手足综合征 多在给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。