瑞普替尼详细说明书



【贮藏】储存温度为20℃至25℃；允许偏离15℃至30℃。



【适应症】AUGTYRO是一种激酶抑制剂，用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌的成人患者(非小细胞肺癌)。



【用法用量】

患者选择：

根据肿瘤标本中是否存在ROS1重排，选择患者接受Augtyro治疗局部晚期或转移性NSCLC。目前尚无经FDA批准的用于检测ROS1基因重排以选择患者接受Augtyro治疗的检测方法。

使用Augtyro之前的重要信息：

在开始服用Augtyro之前，停用强效和中效CYP3A抑制剂3至5个半衰期。

在启用Augtyro之前建议进行的评估和测试：

在开始使用Augtyro之前，请进行评估：• 肝功能检查，包括胆红素• 尿酸水平

推荐剂量：

Augtyro的推荐剂量为160mg，每日口服一次，可进食或不进食，连续服用14天，然后增加至160mg，每日两次，持续服用直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应 。

针对不良反应的剂量调整：

1  处理不良反应时建议减少的Augtyro剂量：

剂量从每次160毫克：第一次减少每次120毫克，第二次减少至80毫克

2  控制不良反应的推荐剂量调整

·暂停使用，直到≤1级或基线，恢复相同/减少剂量：

中枢神经系统影响2、3级，肝毒性3级及4级在4周内消退，肌酸磷酸激酶(CPK)升高，高尿酸血症，其他不良反应。

·永久停用：

中枢神经系统影响4级，怀疑或确诊间质性肺病(ILD)/肺炎，ALT或AST大于3倍ULN，并发总胆红素大于1.5倍ULN(无胆汁淤积或溶血)，肝毒性4级等其他不良反应4周内没有缓解或后续治疗中复发。



【不良反应】

常见不良反应：头晕、消化不良、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍、恶心等。

其他不良反应：中枢神经系统不良反应、间质性肺病(ILD)/肺炎、肝、肌痛伴肌酸磷酸激酶升高、高尿酸血症、骨骼骨折、胚胎-胎儿毒性。



【用药禁忌】无。



【注意事项】

1. 中枢神经系统不良反应

告知患者和护理人员使用Augtyro后出现中枢神经系统不良反应的风险。如果出现中枢神经系统不良反应，建议患者不要开车或使用机器。暂停用药，待情况好转后再以相同剂量或减量继续用药，或根据严重程度永久停用Augtyro。

2. 间质性肺病/肺炎

Augtyro可导致间质性肺病（ILD）/肺炎。监测患者是否出现表明 ILD/肺炎的新的或恶化的肺部症状。对疑似患有 ILD/肺炎的患者立即停用Augtyro，如果确诊为 ILD/肺炎，则永久停用Augtyro。

3. 肝毒性

Augtyro可导致肝中毒。在治疗的第一个月，每两周监测一次肝功能检测，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素，此后每月监测一次，并根据临床需要进行监测。暂停治疗，病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量，或根据严重程度永久停用Augtyro。

4. 肌痛伴肌酸磷酸激酶升高

Augtyro可引起肌痛，伴有或不伴有肌酸磷酸激酶（CPK）升高。建议患者报告任何不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力。在Augtyro治疗期间监测血清CPK水平，在治疗的第一个月每两周监测一次CPK水平，对于报告不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力的患者，根据需要进行监测。根据临床需要启动支持性治疗。根据病情严重程度，暂停Augtyro治疗，待病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量。

5. 高尿酸血症

Augtyro可导致高尿酸血症。在开始服用Augtyro之前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征启动降尿酸药物治疗。暂停使用，病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量，或根据病情严重程度永久停用Augtyro。

6. 骨折

Augtyro可导致骨折。及时评估有骨折迹象或症状（如疼痛、活动度改变、畸形）的患者。目前尚无数据显示Augtyro 对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响。

7. 胚胎毒性

根据导致肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）信号变化的先天性突变的人类文献报告、动物实验结果及其作用机制，孕妇服用Augtyro可能会对胎儿造成伤害。建议具有生育能力的女性在使用Augtyro治疗期间和最后一次用药后的2个月内使用有效的非激素避孕药，因为Augtyro可使某些激素避孕药失效。建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用Augtyro治疗期间和最后一次用药后的4个月内采取有效的避孕措施。



【特殊人群用药】

妊娠

根据有关人类先天性突变导致TRK信号转导改变的文献报道、动物实验结果及其作用机理，孕妇服用Augtyro可对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用Augtyro的数据。妊娠大鼠在器官形成期口服repotrectinib会导致胎儿畸形，剂量约为根据BSA计算的推荐剂量160mg的0.3倍。告知孕妇胎儿可能面临的风险。

哺乳

目前尚无关于Augtyro在人乳中的含量或其对哺乳期儿童或乳汁分泌的影响的数据。由于Augtyro可能对哺乳期儿童造成严重不良反应，建议哺乳期妇女在Augtyro治疗期间和最后一次用药后10天内停止哺乳。

避孕

给孕妇服用Augtyro可对胎儿造成伤害。在使用Augtyro之前，核实有生育能力的女性的怀孕状况。给孕妇使用Augtyro可造成胎儿损伤。建议有生育能力的女性在使用Augtyro治疗期间和最后一次服药后2个月内使用有效的非激素避孕方法。Augtyro可以使一些激素避孕药失效。根据遗传毒性发现，建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在Augtyro治疗期间和最后一次给药后4个月内使用有效的避孕措施。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

在351例接受Augtyro治疗的患者中，21%的患者年龄在65 - 75岁之间，7%的患者年龄在75岁或以上。年龄小于65岁的患者和年龄大于65岁的患者在安全性和有效性方面没有临床意义的差异。

肾损伤

对于严重肾功能损害或肾功能衰竭(eGFR-MDRD <30 mL/min)和透析患者，Augtyro的推荐剂量尚未确定。轻度或中度肾功能损害患者(eGFR-MDRD 30 ~ 90mL /min)不建议调整剂量。

肝损伤

对于中度(总胆红素>1.5 ~ 3倍于正常[ULN]上限，伴有任何AST)或重度(总胆红素>3倍于正常[ULN]上限，伴有任何AST)肝功能损害的患者，Augtyro的推荐剂量尚未确定。轻度(总胆红素>1 ~ 1.5倍ULN或AST > ULN)肝功能损害患者不建议调整剂量。



【药物相互作用】

1、其他药物对Augtyro的影响

• 强效和中效CYP3A抑制剂

避免与强效或中效CYP3A抑制剂同时使用。Augtyro与强效或中效CYP3A抑制剂同时使用可能会增加repotrectinib的暴露量，从而增加Augtyro不良反应的发生率和严重程度。在开始服用Augtyro之前，应停用CYP3A 抑制剂3至5个消除半衰期。

• P-gp抑制剂

避免与P-gp抑制剂同时使用。Augtyro与P-gp抑制剂同时使用可能会增加repotrectinib的暴露量，这可能会增加Augtyro不良反应的发生率和严重程度。

• 强效和中效CYP3A诱导剂

避免与强效或中效CYP3A诱导剂同时使用。Augtyro与强效或中效CYP3A诱导剂同时使用可能会降低repotrectinib的血浆浓度，从而降低Augtyro的疗效。

2、 Augtyro对其他药物的影响

• 特定的CYP3A4底物

除非CYP3A底物的处方信息中另有建议，否则应避免同时使用，因为浓度的微小变化会导致药效降低。如果无法避免同时用药，请根据批准的产品标签增加CYP3A4底物的剂量。repotrectinib是一种CYP3A4诱导剂。同时使用repotrectinib会降低CYP3A4底物的浓度，从而降低这些底物的疗效。

• 避孕药

Repotrectinib是一种CYP3A4诱导剂，可减少孕激素或雌激素的暴露量，从而降低激素避孕药的疗效。避免同时使用Augtyro和激素避孕药。建议女性使用有效的非激素避孕药。



【药代动力学】

Repotrectinib是原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1 (ROS1)和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRKs) TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。包含ROS1结构域的融合蛋白可以通过过度激活下游信号通路来驱动致瘤潜能，从而导致不受约束的细胞增殖。Repotrectinib在表达ROS1融合和突变的SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R、CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032R、CD74-ROS1D2033N和CD74-ROS1L2026M的培养细胞中表现出抗肿瘤活性。

按照批准的癌症患者每日两次的推荐剂量，repotrectinib稳态峰浓度(Cmax，ss)的几何平均值(CV%)为713 (32.5%) ng/mL，时间浓度曲线下面积(AUC0-24h，ss)为7210(40.1%)ng·h/mL。在40 mg至240 mg的单次剂量范围内(批准的推荐剂量的0.25至1.5倍)，Repotrectinib Cmax和AUC0-inf近似与剂量成比例增加(但斜率估计值分别小于0.78和0.70)。稳态PK具有时间依赖性。具有CYP3A4的自诱导性。每日给药14天内达到稳定状态。

AUGTYRO是一种激酶抑制剂，用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌的成人患者(非小细胞肺癌)。

常见不良反应：头晕、消化不良、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍、恶心等。

其他不良反应：中枢神经系统不良反应、间质性肺病(ILD)/肺炎、肝、肌痛伴肌酸磷酸激酶升高、高尿酸血症、骨骼骨折、胚胎-胎儿毒性。

患者选择：

根据肿瘤标本中是否存在ROS1重排，选择患者接受Augtyro治疗局部晚期或转移性NSCLC。目前尚无经FDA批准的用于检测ROS1基因重排以选择患者接受Augtyro治疗的检测方法。

使用Augtyro之前的重要信息：

在开始服用Augtyro之前，停用强效和中效CYP3A抑制剂3至5个半衰期。

在启用Augtyro之前建议进行的评估和测试：

在开始使用Augtyro之前，请进行评估：• 肝功能检查，包括胆红素• 尿酸水平

推荐剂量：

Augtyro的推荐剂量为160mg，每日口服一次，可进食或不进食，连续服用14天，然后增加至160mg，每日两次，持续服用直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应 。

针对不良反应的剂量调整：

1  处理不良反应时建议减少的Augtyro剂量：

剂量从每次160毫克：第一次减少每次120毫克，第二次减少至80毫克

2  控制不良反应的推荐剂量调整

·暂停使用，直到≤1级或基线，恢复相同/减少剂量：

中枢神经系统影响2、3级，肝毒性3级及4级在4周内消退，肌酸磷酸激酶(CPK)升高，高尿酸血症，其他不良反应。

·永久停用：

中枢神经系统影响4级，怀疑或确诊间质性肺病(ILD)/肺炎，ALT或AST大于3倍ULN，并发总胆红素大于1.5倍ULN(无胆汁淤积或溶血)，肝毒性4级等其他不良反应4周内没有缓解或后续治疗中复发。

1. 中枢神经系统不良反应

告知患者和护理人员使用Augtyro后出现中枢神经系统不良反应的风险。如果出现中枢神经系统不良反应，建议患者不要开车或使用机器。暂停用药，待情况好转后再以相同剂量或减量继续用药，或根据严重程度永久停用Augtyro。

2. 间质性肺病/肺炎

Augtyro可导致间质性肺病（ILD）/肺炎。监测患者是否出现表明 ILD/肺炎的新的或恶化的肺部症状。对疑似患有 ILD/肺炎的患者立即停用Augtyro，如果确诊为 ILD/肺炎，则永久停用Augtyro。

3. 肝毒性

Augtyro可导致肝中毒。在治疗的第一个月，每两周监测一次肝功能检测，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素，此后每月监测一次，并根据临床需要进行监测。暂停治疗，病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量，或根据严重程度永久停用Augtyro。

4. 肌痛伴肌酸磷酸激酶升高

Augtyro可引起肌痛，伴有或不伴有肌酸磷酸激酶（CPK）升高。建议患者报告任何不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力。在Augtyro治疗期间监测血清CPK水平，在治疗的第一个月每两周监测一次CPK水平，对于报告不明原因的肌肉疼痛、触痛或无力的患者，根据需要进行监测。根据临床需要启动支持性治疗。根据病情严重程度，暂停Augtyro治疗，待病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量。

5. 高尿酸血症

Augtyro可导致高尿酸血症。在开始服用Augtyro之前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指征启动降尿酸药物治疗。暂停使用，病情好转后再恢复相同剂量或减少剂量，或根据病情严重程度永久停用Augtyro。

6. 骨折

Augtyro可导致骨折。及时评估有骨折迹象或症状（如疼痛、活动度改变、畸形）的患者。目前尚无数据显示Augtyro 对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响。

7. 胚胎毒性

根据导致肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）信号变化的先天性突变的人类文献报告、动物实验结果及其作用机制，孕妇服用Augtyro可能会对胎儿造成伤害。建议具有生育能力的女性在使用Augtyro治疗期间和最后一次用药后的2个月内使用有效的非激素避孕药，因为Augtyro可使某些激素避孕药失效。建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用Augtyro治疗期间和最后一次用药后的4个月内采取有效的避孕措施。