伊鲁阿克详细说明书

通用名称：伊鲁阿克

商品名称：启欣可、依鲁奥克

英文名称：Iruplinalib

生产厂家：齐鲁制药有限公司
【成份】
本品主要成份为伊鲁阿克。
【性状】
本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
【规格】
(1)30mg(2)60mg
【用法用量】
患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。推荐剂量及给药方法

应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。

本品应口服给药,每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日一次,空腹或与食物同服,第1~7 天每次 60 mg，若可以耐受，从第8天起每次180mg。治疗持续时间

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。延误或漏服

患者如果漏服一次计划剂量的本品，应在8小时内补服该剂量，超过8小时不建议补服，请在规定时间服用下次计划剂量。患者如果服药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，根据表1的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 90mg每日一次的给药剂量或在服药初期不能耐受60mg每日一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。一旦由于不良反应降低剂量，请勿在后续服药过程中增加剂量。



【不良反应】

十分常见(>10%)的不良反应包括高胆固醇血症(33.7%)、高甘油三酯血症(27.1%)、高血压(25.4%)、恶心(19.6%)、皮(18.8%)、腹泻(16.4%)、呕吐(15.2%)、高尿酸血症(14.9%)、其他皮肤及皮下组织类疾病(11.0%)和肝功能异常(10.3%)。

最常见(>20%)的实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高(48.2%)、血肌酸磷酸激酶升高(44.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(42.5%)和 y-谷氨酰转移酶升高(20.0%)。在180mg剂量下伊鲁阿克片常见的药物不良反应详见表3(发生率>5%的所有级别不良反应及 3~4 级不良反应，发生率>10%的异常实验室检查结果)。

【禁忌】

禁用于已知对本品或本品所含的任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

肝毒性

接受本品治疗的患者可能发生肝毒性。治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST、总胆红素和 y-谷氨酰转移酶)，之后每月检测一次。服药后出现转氨酶和/或胆红素升高，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗。

高脂血症

接受本品治疗的患者可能发生高脂血症。治疗前应检测血清胆固醇水平和甘油三酯水平之后每1-2个月检测一次。服药后出现血脂异常，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。

特殊人群用药

【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在本品末次给药后至少3个月内必须使用有效的避孕措施。

孕妇

本品尚未在妊娠女性中开展有关本品的临床研究。根据本品的作用机制及动物毒理试验研究结果，妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。

如果女性患者或接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在服用本品时或者接受本品末次给药后3个月内怀孕，则必须联系医生，并且医生应告知其本品对胎儿的潜在伤害

动物数据

在动物毒理试验研究中，本品可降低雌雄大鼠生育力，并可导致早期胚胎及胚胎-胎仔毒性。

哺乳期妇女

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。尚未开展有肝毒性

接受本品治疗的患者可能发生肝毒性。治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST、总胆红素和 y-谷氨酰转移酶)，之后每月检测一次。服药后出现转氨酶和/或胆红素升高，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗。

高脂血症

接受本品治疗的患者可能发生高脂血症。治疗前应检测血清胆固醇水平和甘油三酯水平之后每1-2个月检测一次。服药后出现血脂异常，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。

关本品对乳汁分泌量的影响或该药物是否分泌至人乳汁中的研究。由于许多药物可分泌至人的乳汁且可能对婴儿产生潜在伤害，建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

【儿童用药】

对18岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

本品临床研究中，343例患者接受了180mg(每天一次)剂量的治疗，中，其中>65岁的患者共52例(15.2%);群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。年龄>65岁的患者接受本品治疗无需调整剂量。

【药物相互作用】

伊鲁阿克对其他药物的作用

CYP 底物

体外研究表明，临床治疗剂量下的伊鲁阿克不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，对CYP3A存在可逆抑制作用。伊鲁阿克对上述各种P450酶亚型的酶活性均无时间依赖性抑制作用。临床治疗剂量下，伊鲁阿克对CYP3A、CYP2B6和CYP2C8有潜在的诱导作用。因此，伊鲁阿克可能会改变合并给予的CYP3A4底物的血药浓度，可能会降低合并给予的CYP2B6和CYP2C8底物的血药浓度。

转运体底物

体外研究表明，伊鲁阿克是P-gP、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂。因此，伊鲁阿克可能会增加合并给予的P-gP、BCRP、MATE1或MATE2-K底物的血浆药物浓度。

临床治疗剂量下的伊鲁阿克对 OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MRP2 和BSEP无明显的抑制作用。

其他药物对伊鲁阿克的影响

体外研究数据表明，伊鲁阿克具有较高的代谢稳定性，CYP3A4是介导伊鲁阿克代谢的主要药物代谢酶。

CYP3A 诱导剂及抑制剂

伊鲁阿克尚未完成与CYP3A4抑制剂和诱导剂联用的药物-药物相互作用研究。伊鲁阿克与CYP3A的强诱导剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的降低。如患者在治疗前2周内或治疗期间服用CYP3A的强诱导剂(利福平等)，应对其进行密切观察。伊鲁阿克与CYP3A的强抑制剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的升高。治疗期间，应慎用对 CYP3A具有强抑制作用的药物(如伊曲康唑等三唑类抗真菌药、克拉霉素等大环内酯类抗菌药和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的药物等)。如果患者在治疗期间合并服用了对 CYP3A 有强抑制作用的药物，应对其进行密切观察。

转运体抑制剂

体外研究表明，伊鲁阿克是P-gp的底物，而非OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3 和 BCRP转运体的底物。但由于伊鲁阿克本身为高溶解性药物，与P-gp抑制剂联用不会造成伊鲁阿克暴露水平的升高。

增加胃部 pH 的药物

伊鲁阿克在 pH 1.0-6.5 的缓冲液中溶解度范围为6.3-65.2mg/mL，溶解伊鲁阿克单次给

药最高剂量180mg所需缓冲液体积均小于 250mL，为高溶解药物，吸收不受胃肠道pH的影响。因此,伊鲁阿克与增加胃部pH值的质子泵抑制剂或其他能增加胃部 pH值的药物(如H2 受体拮抗剂或抗酸剂)合并用药时无需调整剂量。

【药物过量】

临床试验中尚未发生过药物过量。应对发生药物过量的患者进行密切监测并给予对症支持性治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

【临床药理】

作用机制

伊鲁阿克可通过抑制 ALK 和 ROS1 激酶的磷酸化进而阻断 ERK、STATS 和 AKT 等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡(凋亡)。

药代动力学

在 30mg-300mg剂量范围内，局部晚期或转移性ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量均基本成线性比例关系。伊鲁阿克60mg单次给药后 AUCo.24 的几何平均值为 2315 ng·h/mL(n=3)，多次给药达稳态后 AUCo-24n的几何平均值为4681 ng·h/mL(n=3)，蓄积比为 2.2。伊鲁阿克180mg单次给药后 AUCo.24h的几何平均值为 3926ng·h/mL(n=12)，多次给药达稳态后 AUCo4h 的几何平均值为 6718ng·h/mL(n=13)，蓄积比为 1.71。伊鲁阿克每天给药一次，连续给药7天后即达到稳态群体药代动力学协变量分析结果显示，临床用药无需根据体重、血白蛋白、肌酐清除率(≥60 mL/min)、乳酸脱氢酶，以及年龄因素对伊鲁阿克进行剂量调整。

吸收

局部晚期或转移性 ALK/ROS1 阳性非小细胞肺癌患者每天一次口服给予180mg的伊鲁阿克后，伊鲁阿克迅速被吸收，血药浓度大约在2小时后达峰。伊鲁阿克片与高脂饮食同服会延缓人体对药物的吸收速度，但不会对伊鲁阿克的暴露水平产生显著影响。健康受试者进食高脂餐后，单次口服120mg的伊鲁阿克片，伊鲁阿克的AUCo:比空腹口服给药的AUCo增加了约 10.4%,AUC..~比空腹给药的 AUC..增加了 11.0%,但 Cmax 比空腹给药的 Cmx 降低了 11.6%，差异均不具有显著性。进食高脂餐后服药，伊鲁阿克的达峰时间(中位Tmax:3.3h)稍高于空腹服药下的达峰时间(中位 Tmax: 1.5 h)。

分布

伊鲁阿克与人血浆蛋白呈现中等程度的结合(血浆蛋白结合率为76%)，且结合率不随药物浓度的变化而变化。伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为0.774，表明伊鲁阿

克与血细胞无明显结合。在ALKIROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，伊鲁阿克60mg和180mg稳态表观分布容积V,F的几何平均值分别为293874mL和545276 mL。

代谢

体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细胞中代谢稳定，主要通过CYP3A4代谢。健康受试者口服给予[14C]伊鲁阿克后，体内主要检测出的代谢物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和去甲基代谢产物。未被代谢的伊鲁阿克是[1C]伊鲁阿克给药后血液循环中的主要组分(76.46%)。

排泄

健康受试者单次口服[14C]伊鲁阿克后，大多数的放射性经类便排泄(平均回收率68.63%)，少部分放射性经尿液排泄(平均回收率20.23%)。[14C]伊鲁阿克主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式经粪便和尿液排出体外。

伊鲁阿克在局部晚期或转移性 ALK/ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中60mg和180mg 稳态下表观清除率 CLF的几何平均值分别为12818mLh和26793mLh,消除半衰期tin的几何平均值分别为15.89h和14.11 h。

特殊人群

老年人

本研究 180mg(每天一次)剂量下入组的 343例患者中,>65岁的患者共52例(15.2%)。

群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。

肾功能不全

尚未在功能不全人群中开展伊鲁阿克片药代动力学研究。群体药代动力学分析结果表明，轻度肾功能不全者(Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率[CLcr]
肝功能不全

尚未在中度或重度肝功能不全人群中开展伊鲁阿克片的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果表明，轻度肝功能不全患者(任何水平的AST伴总胆红素≤2XULN)无需进行剂量调整。

【临床试验】

INSPIRE 研究：未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者

研究设计：

类型：开放、随机对照的Ⅲ期临床研究

患者数：292例ALK阳性晚期或转移性NSCLC患者

分组：伊鲁阿克组（143例）和克唑替尼组（149例）

治疗方案：

伊鲁阿克组：前7天60mg每日一次，第8天起180mg每日一次

克唑替尼组：每日两次，每次250mg，28天为一个周期

主要疗效终点：盲态独立评审委员会（RC）评估的无进展生存期（PFS）

患者人口学和基线特征：

中位年龄：两组均为55.0岁

女性比例：伊鲁阿克组49.7%，克唑替尼组58.4%

ECOG评分0-1分：伊鲁阿克组99.3%，克唑替尼组98.7%

IV期患者比例：伊鲁阿克组89.5%，克唑替尼组94.7%

既往接受过一线化疗比例：两组均为16.8%

基线存在脑转移比例：伊鲁阿克组25.9%，克唑替尼组29.5%

治疗效果：

中位PFS：伊鲁阿克组27.7个月，克唑替尼组14.6个月

伊鲁阿克较克唑替尼可降低65.6%的疾病进展或死亡风险（风险比为0.344）

伊鲁阿克在DOR、CNS缓解率、至CNS进展时间方面也表现更优

INTELLECT 研究：既往接受克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者

研究设计：

类型：单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究

患者数：146例ALK阳性的NSCLC患者

治疗方案：

推荐剂量：前7天60mg每日一次，第8天起180mg每日一次

主要疗效终点：IRC根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）

患者基线特征：

中位年龄：52.0岁

男性比例：47.3%，女性比例：52.7%

中位体质指数：24.2kg/m²

腺癌比例：98.6%，腺鳞癌比例：1.4%

均为ALK阳性

III-IV期患者比例：96.6%

ECOG评分：0分28.8%，1分67.8%，2分3.4%

基线存在脑转移比例：61.6%

所有患者均在既往接受克唑替尼治疗后疾病进展

既往接受过系统性化疗比例：38.4%

存在脑转移且既往接受过放疗比例：22.2%

总结：

INSPIRE研究表明，在未经ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，伊鲁阿克相比克唑替尼能显著延长无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险。

【贮藏】

密封，不超过 30℃保存。

本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

十分常见(>10%)的不良反应包括高胆固醇血症(33.7%)、高甘油三酯血症(27.1%)、高血压(25.4%)、恶心(19.6%)、皮(18.8%)、腹泻(16.4%)、呕吐(15.2%)、高尿酸血症(14.9%)、其他皮肤及皮下组织类疾病(11.0%)和肝功能异常(10.3%)。

最常见(>20%)的实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高(48.2%)、血肌酸磷酸激酶升高(44.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(42.5%)和 y-谷氨酰转移酶升高(20.0%)。在180mg剂量下伊鲁阿克片常见的药物不良反应详见表3(发生率>5%的所有级别不良反应及 3~4 级不良反应，发生率>10%的异常实验室检查结果)。

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。推荐剂量及给药方法

应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。

本品应口服给药,每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日一次,空腹或与食物同服,第1~7 天每次 60 mg，若可以耐受，从第8天起每次180mg。治疗持续时间

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。延误或漏服

患者如果漏服一次计划剂量的本品，应在8小时内补服该剂量，超过8小时不建议补服，请在规定时间服用下次计划剂量。患者如果服药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，根据表1的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 90mg每日一次的给药剂量或在服药初期不能耐受60mg每日一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。一旦由于不良反应降低剂量，请勿在后续服药过程中增加剂量。

肝毒性

接受本品治疗的患者可能发生肝毒性。治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST、总胆红素和 y-谷氨酰转移酶)，之后每月检测一次。服药后出现转氨酶和/或胆红素升高，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗。

高脂血症

接受本品治疗的患者可能发生高脂血症。治疗前应检测血清胆固醇水平和甘油三酯水平之后每1-2个月检测一次。服药后出现血脂异常，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。