特泊替尼详细说明书


【适应症】本品用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。


【贮藏】密封，30℃以下保存


【用法用量】

1.METex14 跳跃突变患者选择

使用本品治疗前，必须使用充分验证的检测方法（液体活检或肿瘤组织活检）确认METex14 跳跃突变。建议仅对无法获得肿瘤活检的患者，检测血浆标本中是否存在 MET基因外显子14 跳跃突变。如果血浆样本中未检测到突变，则重新评价使用活检进行肿瘤组织检测的可行性。

2.推荐剂量

特泊替尼的推荐剂量为 450 mg（2 片），每日一次，与食物同服。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

告知患者每天在大致相同的时间服用本品，应整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果距离下一次服药不足 8 小时，建议患者不要补服漏服剂量。

如果在服用一剂本品后发生呕吐，建议患者在计划时间进行下一次服药。

3.针对不良反应的剂量调整

为管理不良反应，推荐将剂量水平下调至 225 mg（1 片）口服给药，每日一次。

对于无法耐受 225 mg 每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。

剂量调整详细建议：

暂停使用，恢复后减少剂量：

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，不伴总胆红素升高3级

·总胆红素升高，不伴 ALT 和/ 或 AST 升高3级，4级但7天内恢复

·其他不良反应无法耐受2级，3级不良反应

停用本品：

·怀疑/确诊间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，不伴总胆红素升高4级

·ALT 和/或 AST 升高，在无胆汁淤积或溶血症的情况下伴总胆红素升高，ALT 和/或 AST 大于 3 倍ULN，且总胆红素大于 2 倍 ULN

·总胆红素升高，不伴 ALT 和/ 或 AST 升高4级，一周内未恢复

·其他4级不良反应



【不良反应】

常见不良反应：水肿（主要为外周水肿）、低白蛋白血症、恶心、肌酐升高和腹泻。

其他不良反应：全身性水肿、间质性肺疾病（ILD）、ALT升高、QTc 间期延长、淀粉酶或脂肪酶升高等。



【用药禁忌】对本品活性成分或其他成份过敏者禁用。



【注意事项】

1.间质性肺疾病/肺部炎症

应监测患者是否出现提示 ILD 样反应的肺部症状。应暂停特泊替尼给药，并及时检查患者是否存在间质性肺疾病的替代诊断或具体病因。如果确诊间质性肺疾病，必须永久停用特泊替尼并对患者进行适当治疗。

2.肝酶监测

应在开始特泊替尼治疗前监测肝酶（ALT 和 AST）和胆红素，此后根据临床指征进行监测。如果发生 3 级或以上升高（ALT 和/或 AST＞5 倍 ULN），建议调整剂量或停药。

3.QTc 间期延长

对于存在 QTc 间期延长风险的患者，包括已知电解质紊乱或已知合并用药具有 QTc 间期延长作用的患者，建议在有临床指征（例如 ECG、电解质）时进行监测。

4.胚胎-胎儿毒性

妊娠女性接受特泊替尼给药可能会对胎儿造成伤。建议有生育能力的女性在开始本品治疗前进行妊娠试验。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性患者，应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。

5.与其他药品的相互作用

本品应避免与强效 CYP 和 P-gp 诱导剂或双重强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂合并用药。

6.肾功能损害

应谨慎解读依赖于血清肌酐（肌酐清除率或肾小球滤过率估计值）的肾功能估计值。如果治疗期间血肌酐升高，建议进一步评估肾功能，以排除肾功能损害。

7.乳糖成分

本品含有乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性疾病的患者不得使用本品。



【特殊人群用药】

妊娠

妊娠期间不应使用特泊替尼，除非认为患者的临床病症需要接受特泊替尼治疗且获益大于风险 。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚无关于特泊替尼或其代谢产物分泌至人乳汁中或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内应停止哺乳。

避孕

建议有生育能力的女性在开始特泊替尼治疗前接受妊娠试验检查。有生育能力的女性应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内加用一种屏障避孕法。有生育能力女性伴侣的男性患者应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内使用屏障避孕法。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

在 65岁或以上患者与较年轻患者之间未观察到具有临床意义的安全性或有效性差异。



【药物相互作用】

其他药物对特泊替尼的影响

·CYP 和 P-gp 诱导剂：

特泊替尼为 P-糖蛋白（P-gp）的底物（见第【临床药理】）。强效 P-gp 诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。强效 CYP 诱导剂也可能会降低特泊替尼的暴露量。应避免与强效 CYP 和 P-gp 诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草）合并用药。

·双重强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂以及 P-gp 抑制剂：

强效 CYP3A 抑制剂或 P-gp 抑制剂对本品的影响尚未开展临床研究。然而，代谢和体外数据表明，与强效 CYP3A 抑制剂和 P-gp 抑制剂类药物合并用药可能会增加特泊替尼的暴露量（见【临床药理】），从而可能增加特泊替尼不良反应的发生率和严重程度。本品应避免与双重强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦）合并用药。同样，对于不属于强效 CYP3A 抑制剂的 P-gp 抑制剂（例如奎尼丁、维拉帕米），不能排除特泊替尼的暴露量增加。因此，在合并用药情况下，建议谨慎并监测不良反应。

·降酸剂：

在餐后状态下与奥美拉唑合并用药未对特泊替尼 450 mg 单次给药及其代谢产物的药代动力学特征产生临床相关影响（特泊替尼 AUCinf 的几何均值比为 110%（90% CI：102；119），Cmax为 104%（90% CI：93；117）；观察到对代谢产物的影响相似）。

特泊替尼对其他药物的影响

·P-gp 底物：

特泊替尼是 P-gp 的抑制剂。特泊替尼 450 mg 口服给药，每日一次，连服 8 天，使得敏感 P-gp 底物达比加群酯的 AUC 增加约 50%，Cmax增加约 40%。如果合并用药，可能需要调整达比加群酯的剂量。与本品合并用药期间，建议谨慎并监测具有窄治疗指数的其他 P-gp 依赖性物质（例如地高辛、阿利吉仑、依维莫司、西罗莫司）的不良反应。

·BCRP 底物：

特泊替尼可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物的体外转运（参见第 5.2 节）。建议在与本品合并用药期间监测敏感 BCRP 底物（例如瑞舒伐他汀、甲氨蝶呤、托泊替康）的不良反应。

·OCT 和 MATE 的底物：

基于体外数据，特泊替尼或其代谢产物可能会改变转运蛋白 OCT1 和 2 以及 MATE1和 2 底物的暴露量（见【临床药理】）。这些转运蛋白底物的最具临床相关性的示例为二甲双胍。建议在与本品合并用药期间监测二甲双胍的临床效应。

·CYP3A4 底物：

450 mg 特泊替尼每日一次多次口服给药未对敏感 CYP3A4 底物咪达唑仑的药代动力学产生临床相关影响。

·激素避孕药：

目前尚不清楚特泊替尼是否会降低全身作用激素避孕药的有效性。因此，使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少 1 周内加用一种屏障避孕法。



【药代动力学】

吸收：450 mg 特泊替尼餐后单次给药的绝对生物利用度为 71.6%（几何均值），至 Cmax

的中位时间为 8 小时（范围：6-12 小时）。进食（标准高脂肪、高热量早餐）使特泊替尼的 AUC 增加约 1.6 倍，Cmax 增加 2倍。

分布：在人血浆中，特泊替尼与蛋白质高度结合（98%）。静脉注射示踪剂量后，特泊替尼的平均分布容积（Vz）（几何均值和 geoCV%）为 574 L（14.4%）。体外研究表明，特泊替尼是 P-糖蛋白（P-gp）的底物。虽然预计 P-gp 抑制剂不会使特泊替尼的暴露量发生有临床意义的改变，但强效 P-gp 诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。

生物转化：代谢不是特泊替尼的主要消除途径。没有代谢途径占特泊替尼消除的 25%以上。仅鉴定出一种主要循环血浆代谢产物。主要循环代谢产物对特泊替尼在人体中的总体有效性仅有轻微贡献。

本品用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

常见不良反应：水肿（主要为外周水肿）、低白蛋白血症、恶心、肌酐升高和腹泻。

其他不良反应：全身性水肿、间质性肺疾病（ILD）、ALT升高、QTc 间期延长、淀粉酶或脂肪酶升高等。

1.METex14 跳跃突变患者选择

使用本品治疗前，必须使用充分验证的检测方法（液体活检或肿瘤组织活检）确认METex14 跳跃突变。建议仅对无法获得肿瘤活检的患者，检测血浆标本中是否存在 MET基因外显子14 跳跃突变。如果血浆样本中未检测到突变，则重新评价使用活检进行肿瘤组织检测的可行性。

2.推荐剂量

特泊替尼的推荐剂量为 450 mg（2 片），每日一次，与食物同服。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

告知患者每天在大致相同的时间服用本品，应整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果距离下一次服药不足 8 小时，建议患者不要补服漏服剂量。

如果在服用一剂本品后发生呕吐，建议患者在计划时间进行下一次服药。

3.针对不良反应的剂量调整

为管理不良反应，推荐将剂量水平下调至 225 mg（1 片）口服给药，每日一次。

对于无法耐受 225 mg 每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。

剂量调整详细建议：

暂停使用，恢复后减少剂量：

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，不伴总胆红素升高3级

·总胆红素升高，不伴 ALT 和/ 或 AST 升高3级，4级但7天内恢复

·其他不良反应无法耐受2级，3级不良反应

停用本品：

·怀疑/确诊间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症

·丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，不伴总胆红素升高4级

·ALT 和/或 AST 升高，在无胆汁淤积或溶血症的情况下伴总胆红素升高，ALT 和/或 AST 大于 3 倍ULN，且总胆红素大于 2 倍 ULN

·总胆红素升高，不伴 ALT 和/ 或 AST 升高4级，一周内未恢复

·其他4级不良反应

1.间质性肺疾病/肺部炎症

应监测患者是否出现提示 ILD 样反应的肺部症状。应暂停特泊替尼给药，并及时检查患者是否存在间质性肺疾病的替代诊断或具体病因。如果确诊间质性肺疾病，必须永久停用特泊替尼并对患者进行适当治疗。

2.肝酶监测

应在开始特泊替尼治疗前监测肝酶（ALT 和 AST）和胆红素，此后根据临床指征进行监测。如果发生 3 级或以上升高（ALT 和/或 AST＞5 倍 ULN），建议调整剂量或停药。

3.QTc 间期延长

对于存在 QTc 间期延长风险的患者，包括已知电解质紊乱或已知合并用药具有 QTc 间期延长作用的患者，建议在有临床指征（例如 ECG、电解质）时进行监测。

4.胚胎-胎儿毒性

妊娠女性接受特泊替尼给药可能会对胎儿造成伤。建议有生育能力的女性在开始本品治疗前进行妊娠试验。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性患者，应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少 1 周内采取有效的避孕措施。

5.与其他药品的相互作用

本品应避免与强效 CYP 和 P-gp 诱导剂或双重强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂合并用药。

6.肾功能损害

应谨慎解读依赖于血清肌酐（肌酐清除率或肾小球滤过率估计值）的肾功能估计值。如果治疗期间血肌酐升高，建议进一步评估肾功能，以排除肾功能损害。

7.乳糖成分

本品含有乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性疾病的患者不得使用本品。