贝福替尼详细说明书


【性状】

本品内容物为白色或类白色粉末。

【贮藏】

密封，25℃以下保存。


【适应症】

本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。


【用法用量】

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗前，首先需要明确EGFRT790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFR T790M突变。患者服药前医师应进行COMPASS-CAT评分，针对高风险患者(>7分)评估其用药的风险与获益，告知患者相关风险;如使用本品，可给予预防性抗凝治疗(详见【注意事项】)。

剂量及给药方法：

口服，每日一次，从75mg起始剂量开始服用，连续服用21日;若无严重副作用或未发生>2级的血小板降低和/或未发生>2级的头痛，21日后剂量调整为100mg，每日一次。直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用。如果漏服本品1次，若距离下一次服药时间大于12小时，则应补服本品。

剂量调整：

· 永久停用本品：间质性肺疾病，ALT或AST升高至>3倍正常值上限，伴总胆红素升高>2倍正常值上限，QTc间期>500ms或与基线相比的改变量>60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状，危及生命的及需要紧急治疗的其他不良反应。

· 肺栓塞、深静脉血栓栓塞、外周静脉血栓栓塞：>2级，暂停用药，稳定可控后，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平重新开始治疗。3级且毒性持续超过21天或4级，永久停用本品。

· 3级及4级血小板降低：暂停用药，稳定可控后，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平重新开始治疗。（若再次发生4级，则停用本品）

· ≥3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高：暂停本品治疗最多3周至检查结果恢复至≤1级≤3倍正常值上限)或基线。如果3周内缓解至≤1级或基线时，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平恢复给药。

· 皮疹≥3级：暂停本品治疗最多3周。如果3周内缓解至≤1级或基线时，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平恢复给药。

· QTc间期延长：至少两次独立的心电图检测发现校正的QT(QTc)间期>500ms，暂停本品治疗最多3周如果3周内恢复至基线或至QTc间期<481ms则按剂量调整梯度降低一个剂水平恢复给药。

· 任何时候，如对50mg仍不耐受(出现>3级不良反应)，则建议永久停用本品



【不良反应】

常见：血小板减少、其他静脉栓塞和血栓、肺栓塞、皮疹、肝功能异常、腹部不适、白细胞计数降低；

其他不良反应：间质性肺疾病、QT间期延长、头痛、贫血等



【用药禁忌】对本品活性成份或任何辅料过敏。



【注意事项】

1  用前检测

·当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。如果EGFRT790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。

·所有患者服药前，应进行COMPASS-CAT评分量表评估(7分头高风险)，关注临床高危因素脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常等，针对高风险患者评估其用药的风险与获益，如高风险患者使用本品，需告知相关风险，可给予预防性抗凝治疗。

·患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·服药3个月内，患者应在医师的指导下进行血栓相关的监测。对于COMPASS-CAT评分高风险且合并脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常的患者，可采用预防抗凝措施，增加监测次数及评估方法服药3个月后，进行临床常规监测。

·患者应在医师的指导下在开始治疗前及治疗期间监测血小板计数。

·患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素)，之后每月检测一次。已出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下调整监测频率。

·伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。

·已出现贫血的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下进行监测和对症治疗。

3  剂量调整

·至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms;OTc间期>500ms或与基线相比的改变量>60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状的患者应进行剂量调整。

·发生头痛不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

4  停用本品

·对于用药过程中出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽或发热等)急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除ID。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为ID，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

5  其他

·若患者出现提示角膜炎急性发作或恶化的体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处

· 本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或乏力。



【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期使用:妊娠目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。

哺乳期使用:目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

避孕

育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。患者在完成本品治疗后的3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

总体来看，老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。



【药物相互作用】

本品尚未进行临床药物相互作用研究。

CYP3A强抑制剂对贝福替尼的影响：

临床前体外研究表明，本品主要由CYP3A4代谢，其次是CYP3A5、CYP2C8和CYP2D6。与CYP3A强抑制剂合并使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A酶有强抑制作用的药物(如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和利托那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

CYP3A强诱导剂对贝福替尼的影响：

与CYP3A强诱导剂合并使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A酶有强诱导作用的药物(如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等)。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。贝福替尼对CYP底物的影响

与P-gp和BCRP转运体的相互作用：

临床前体外研究表明，本品是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物可能性小或者不是其底物，临床上本品与BCRP和P-gp的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。体外研究表明，本品对P-gp和BCRP有一定抑制作用(IC值分别为8.70uM和4.15uM)，本品在临床剂量下可能抑制肠道P-gp和BCRP，与治疗指数狭窄的口服P-gp或BCRP底物(如地高辛甲氨蝶呤)合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察、

本品在临床剂量下可能抑制肠道CYP3A4，与治疗指数狭窄的口服CYP3A底物合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

常见：血小板减少、其他静脉栓塞和血栓、肺栓塞、皮疹、肝功能异常、腹部不适、白细胞计数降低；

其他不良反应：间质性肺疾病、QT间期延长、头痛、贫血等

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用本品治疗前，首先需要明确EGFRT790M突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFR T790M突变。患者服药前医师应进行COMPASS-CAT评分，针对高风险患者(>7分)评估其用药的风险与获益，告知患者相关风险;如使用本品，可给予预防性抗凝治疗(详见【注意事项】)。

剂量及给药方法：

口服，每日一次，从75mg起始剂量开始服用，连续服用21日;若无严重副作用或未发生>2级的血小板降低和/或未发生>2级的头痛，21日后剂量调整为100mg，每日一次。直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用。如果漏服本品1次，若距离下一次服药时间大于12小时，则应补服本品。

剂量调整：

· 永久停用本品：间质性肺疾病，ALT或AST升高至>3倍正常值上限，伴总胆红素升高>2倍正常值上限，QTc间期>500ms或与基线相比的改变量>60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状，危及生命的及需要紧急治疗的其他不良反应。

· 肺栓塞、深静脉血栓栓塞、外周静脉血栓栓塞：>2级，暂停用药，稳定可控后，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平重新开始治疗。3级且毒性持续超过21天或4级，永久停用本品。

· 3级及4级血小板降低：暂停用药，稳定可控后，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平重新开始治疗。（若再次发生4级，则停用本品）

· ≥3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高：暂停本品治疗最多3周至检查结果恢复至≤1级≤3倍正常值上限)或基线。如果3周内缓解至≤1级或基线时，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平恢复给药。

· 皮疹≥3级：暂停本品治疗最多3周。如果3周内缓解至≤1级或基线时，则按剂量调整梯度降低一个剂量水平恢复给药。

· QTc间期延长：至少两次独立的心电图检测发现校正的QT(QTc)间期>500ms，暂停本品治疗最多3周如果3周内恢复至基线或至QTc间期<481ms则按剂量调整梯度降低一个剂水平恢复给药。

· 任何时候，如对50mg仍不耐受(出现>3级不良反应)，则建议永久停用本品

1  用前检测

·当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。如果EGFRT790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。

·所有患者服药前，应进行COMPASS-CAT评分量表评估(7分头高风险)，关注临床高危因素脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常等，针对高风险患者评估其用药的风险与获益，如高风险患者使用本品，需告知相关风险，可给予预防性抗凝治疗。

·患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·服药3个月内，患者应在医师的指导下进行血栓相关的监测。对于COMPASS-CAT评分高风险且合并脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的D-二聚体升高异常的患者，可采用预防抗凝措施，增加监测次数及评估方法服药3个月后，进行临床常规监测。

·患者应在医师的指导下在开始治疗前及治疗期间监测血小板计数。

·患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素)，之后每月检测一次。已出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下调整监测频率。

·伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。

·已出现贫血的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下进行监测和对症治疗。

3  剂量调整

·至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms;OTc间期>500ms或与基线相比的改变量>60ms，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状的患者应进行剂量调整。

·发生头痛不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

4  停用本品

·对于用药过程中出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽或发热等)急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除ID。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为ID，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

5  其他

·若患者出现提示角膜炎急性发作或恶化的体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处

· 本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或乏力。