枸橼酸依奉阿克胶囊详细说明书
 
基本信息
通用名称：枸橼酸依奉阿克胶囊

商品名称：安洛晴

英文名称：Envonalkib Citrate Capsules

研生产厂家：正大天晴

正大天晴

【成份】

本品活性成份为枸橼酿侬奉阿克。

【性状】

本品内容物为白色至微黄色颗粒和粉末。

【适应症】

本品单药适用于未经过间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

【规格】

按CHxCFN0,计(1)100mg;(2)125mg;(3)150mg

【用法用量】

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

推荐剂量

本品推荐剂量为600mg，口服给药，每日两次(每日总剂量为1200mg)空腹或随餐服用。

患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补股该剂量，除非距离下一次服药的时间间隔小于6小时。患者如果服药后发生呕吐，不应再次服用，而应按计划时同继续服用下一剂药物。

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

剂量调整

治疗过程中若出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品的治疗，同时应根据惠者耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受400mg每日两次的给药剂量，则应该永久停止本品的治疗。暂停本品治疗6周后，不良反应仍未能缓解的患者，则应永久停用本品的治疗。

【禁忌】

对本品活性成分或其中任何一种辅料过敏的思者禁用。

【注意事项】

A LK阳性情况的评估

对患者是否为ALK阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

胃肠道毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生严重的胃肠道不良反应。患者在服药前无需使用预防性止吐药。建议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液。发生胃肠道不良反应时，应基于严重程度，对本品进行剂量调整。

肝毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避先与其他已知可影响肝酶代谢的药物(例如，阿扎那韦、克拉霉素、地那韦、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4强抑制剂，和卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂)联用。患者在开始治疗前应进行肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)，治疗期间应至少每月进行一次肝功能监测，出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应基于转氨酶和胆红素升高的程度，对本品进行剂量调整。

心动过缓

接受本品治疗的患者，可能会出现心动过缓。应尽量避免与其他已知可引起心动过缓的药物(如B-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。治疗期间，应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，应评估已知会引起心动过缓的合并用药，对本品进行剂量调整。

QT间期延长

接受本品治疗的患者，可能会出现0Tc间期延长，可导致室性心动过速或控死的风险增加。先天性长QT综合征患者应避免使用本品。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致OT间期延长药物的思者，使用本品治疗时应定期监测心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测心电图和电解质(如:血钙、镁、钾)，并建议定期监测心电图和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。治疗期间，出现QTc间期延长时，应对本品进行剂量调整。

视觉异常

接受本品治疗的患者，可能会发生视觉损害、视物模糊等视觉异常。新发视觉异常应在医师的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、眼底检查、光学相干断层扫描等。尚无足够的信息评估严重视力疾病者使用本品的风险。若视觉异常持续出现或加重，患者应于眼科就诊检查，并根据严重程度进行本品的剂量调整。

肌酸磺酸激酶升高

接受本品治疗的患者，可能会发生血肌酸磷酸激酶MB升高、血肌酸磷酸激升高等不良反应。本品应尽量避免与能引起肌酸磷酸激酶升高的药物联用。患者在开始治疗前应进行肌酸磷酸激酶水平检查，治疗期间定期复查，出现肌酸磷酸激酶升高的患者，应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。

肾毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生轻度的蛋白尿。本品应尽量避免与能引起蛋白尿的药物联用。患者在开始治疗前应进行尿蛋白水平检查，治疗期间定期查，出现蛋白尿的患者，应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。必要时，参照表1对本品进行剂量调整。

神经毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生轻度的头晕、神经病变、头痛等神经毒性不良反应。本品应尽量避免与能引起神经毒性的药物联用。患者治疗期间出现相关症状时，应在医师的指导下及时给予对症治疗。必要时，参照表1对本品进行剂量调整。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

接受本品治疗的期间，若患者出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重(例如，呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)时，应立即就医，并监测肺部症状。如果怀疑为ILD/非感染性肺炎，应暂停本品的治疗，并根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。一旦确诊为ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力具有轻微影响。在服用本品期间，驾驶或操作机械时应谨慎，因为患者可能会出现有症状的心动过缓(如头晕、低血压)或视觉障碍或疲劳等。

【不良反应】

消化系统反应情况

腹泻极为常见，受影响的患者比例高达90.4%。

恶心和呕吐的发生率也较高，分别为81.2%和64.2%。

便秘的发生率为11.3%，相对较低。

腹痛和食欲减退的患者比例分别为9.9%和5.8%。

血液系统异常状况

有24.9%的患者出现低白蛋白血症。

低钾血症和高尿酸血症的发生率分别为12.6%和11.7%。

心血管系统反应

窦性心动过缓的患者比例为9.6%。

心脏节律异常的发生率为6.3%。

神经系统异常表现

疲劳是神经系统最常见的反应，发生率为28.5%。

视觉异常和头痛的患者比例分别为23.2%和20.5%。

头晕的发生率为16.8%。

皮肤和附件问题

贫血和蛋白尿的发生率分别为16.7%和15.7%。

水肿的患者比例为14.6%。

实验室检查中的异常情况

丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者比例分别为58.7%和52.9%。

血糖、血钾和血清肌酐升高的发生率分别为22.9%、20.8%和19.2%。

血红蛋白、白细胞和血小板减少的患者比例分别为18.8%、18.4%和17.6%。

其他不良反应

肌肉骨骼系统方面，可能出现关节痛和肌痛等不良反应。

患者的感染风险增加，如肺炎和间质性肺病/非感染性肺炎等。



【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

育龄期女性患者或接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣，在治疗期间及本品未次给药后至少3个月内，都必须使用高效的避孕方法。合并服用本品时，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

妊娠

目前，尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险信息不详。动物研究提示，本品不具有生殖毒性，但根据作用机制及同类药物相关研究信息，妊娠女性使用本品时可能会对胎儿造成危害。

生育和分娩

目前尚不确定本品在临产或分娩期间的用药安全性。哺乳

目前尚不确定本品及其代谢产物是否会通过人体乳汁排泄，尚未开展相关研究。由于许多药物可分泌至人乳汁而可能对婴儿产生潜在危害，因此建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

【儿童用药】

18周岁以下患者使用本品的有效性和安全性尚不明确。

【老年用药】

本品临床研究中，在600mg每天给药两次的剂量水平以上的293例患者中，有60例(20.48%)思者的年龄65周岁，该群体的不良反应发生情况与整体人群情况相似。目前的临床研究数据表明，老年患者在医师的指导下使用时，无需调整起始剂量。

【药物相互作用】

目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，CYP3A是参与本品代谢的主要代谢酶。

CYP3A强抑制剂

本品与CYP3A强抑制剂联用时可能会导致依奉阿克血浆浓度升高，这可能会增加患者发生不良反应的风险，应避免合并使用CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于):克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉索、伏立康唑、西柚或西柚汁。应谨慎与中度CYP3A抑制剂联用。如果患者联用了这类药物，应在用药期间密切观察其安全性。

P-gp抑制剂体外试验表明，本品可能是P-糖蛋白(P-gp)的底物，与P-gp抑制剂联用时，可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间，应慎用对P-gp有抑制作用的药物(如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等)。如果患者联用了这类药物，应在用药期间密切观察其安全性。

CYP3A强诱导剂和P-gp诱导剂

本品与CYP3A强诱导剂或P-gp诱导剂联用时可能会导致依奉阿克血浆浓度降低，这可能会减弱本品的疗效，应避免合并使用CYP3A强诱导剂或P-gP诱导剂(包括但不仅限于):卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布汀和圣约翰草。如果患者联用了这类药物，应在用药期间密切观察其安全性。

其他体外CYP450酶抑制试验表明，本品对CYP2C9和CYP2D6的ICso值为17.3uM和47.9μM，存在较弱的抑制;对CYP3A4(咪达唑仑1-羟化反应)和CYP3A4(酮6B-羟化反应)ICs。值为5.13uM和1.52μM，存在中等程度的抑制;对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C19基本无抑制作用。体外CYP450酶诱导试验表明，在人原代肝细胞中，本品对CYP1A2和CYP3A4酶无诱导作用。

体外试验表明，本品不是有机阴离子转运多脑(OATP)1B1和OATP1B3的底物。本品对0ATP1B1和OATP1B3存在浓度依赖性抑制，ICS值分别为4.45MM和0.974uM。

药代动力学

吸收

空腹条件下，患者连续每日两次空腹服用本品600mg后，平均达峰时间(T…)为5,43 h，平均稳态峰浓度(Cas)为275.62ng/mL，平均稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUC:i10)为2418.07h·ng/mL。

相对于空腹给药，高脂饮食可使本品的AUC。-s和观察到的最大血药浓度(Cm)分别升高29.79%和35.04%。

分布

患者连续每日两次空腹服用本品600mg后，平均表观分布容积(V)为3005.32L。依奉阿克与人血浆蛋白的结合率大于90%。

代谢

体外试验表明，本品的主要代谢酶是CYP3A。

清除

患者单剂量口服本品600mg后，平均消除半衰期(t2)约32h。患者连续每日两次空腹服用200mg~600mg，平均清除率(CL)在200~400L/h范围内。患者连续每日两次空腹口服本品600mg后，CL为264.41L/h。

特殊人群

本品尚未在特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能不全人群中进行药代动力学研究。

遗传药理学

本品尚未进行遗传药理学研究。



【药理毒理】

药理作用

TQ-B3139是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对间变性淋巴瘤激酶(ALK)和MET受体酪氨酸激酶(c-Met)均具有明显的抑制作用，可特异性地抑制ALK或c-Met阳性的肿瘤细胞(肺癌NCI-H3122、肺癌NCI-H2228、大细胞淋巴瘤SU-DHL-1、神经母细胞瘤SK-N-SH、胃癌SNU-5、32D细胞的ALK野生型和ALK突变型R1275Q、L1152R、C1156Y和L1196M)的体外增殖，可抑制NCI-H3122细胞ALK及其下游AKT和ERK1/2的磷酸化，抑制c-Met及其下游ERK1/2磷酸化，诱导细胞周期阻滞在G1期，并诱导其凋亡。

毒理研究

遗传毒性:

TQ-B3139 Ames试验和CHL细胞染色体畸变试验结果为阴性。小鼠骨髓微核试验中，经口给予TQ-B3139，在2000mg/kg剂量下可见骨髓嗜多染红细胞微核率增加。

生殖毒性:

妊娠大园于GD6-GD17经口络予TQ-B313915、30和60mg/kg，30和60mg/kg剂量组母体可见摄食量和体重增重下降，未见对胚胎-胎仔发育的明显影响;对母体的NOAEL为15mg/kg(以AUC计，约为临床推荐剂量1200mg/天的0.7倍)，对胚胎-胎仔发育的NOAEL为60mg/kg(以AUC计，约为临床推荐剂量1200mg/天的3.3倍)。

妊娠免于GD6-GD19经口给予TQ-B3139 35、105和210mg/kg，210mg/kg剂量下可见流产和母体动物死亡，可能与母体毒性及继发感染(以肺部感染为主)相关，对母体的NOAEL为105mg/kg(以AUC计，约为临床推荐剂量1200mg/天的1.5倍);未见对胚胎-胎仔发育的明显影响，对胚胎-胎仔发育的NOAEL为210mg/kg(以AUC计，约为临床推荐剂量1200mg/天的2倍)。致癌性:

TQ-B3139尚未开展致癌性试验。

【临床试验】

研究名称：TQ-B3139-111-01

研究类型：多中心、开放性、随机对照的III期临床研究

研究目的：评估枸橼酸依奉阿克胶囊对比克唑替尼胶囊在未接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性

纳入患者：264例，既往未接受过ALK抑制剂治疗（最多允许经过1线化疗）的局部晚期或转移性NSCLC患者

主要疗效指标：经独立影像评估委员会(IRC)根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估的无进展生存期(PFS)

其他疗效指标：研究者评估的PFS、经确认的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)和颅内缓解率(CNS-ORR)、颅内缓解持续时间(CNS-DOR)、颅内疾病进展时间(CNS-TTP)

治疗方法：

枸橼酸依奉阿克胶囊组：口服600mg，每日两次

克唑替尼胶囊组：口服250mg，每日两次

患者分组：按脑转移情况（是或否）和既往接受化疗线数（0或1）进行分层随机分配

治疗效果总结归纳：

中位PFS：

枸橼酸依奉阿克胶囊组：中位PFS未达到

克唑替尼胶囊组：中位PFS为11.89个月

风险比(HR)=0.46，p<0.0001，两组间差异具有统计学意义，研究达到了主要终点

其他疗效指标：

IRC评估的ORR、DCR等数据在研究中也有显著改善，具体数据需参考详细研究报告

总生存数据在数据截止日期时尚不成熟，无法给出具体结论



【贮藏】

遮光，密封，不超过30°C保存。请将本品放在儿童不能接触的地方

本品单药适用于未经过间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

消化系统反应情况

腹泻极为常见，受影响的患者比例高达90.4%。

恶心和呕吐的发生率也较高，分别为81.2%和64.2%。

便秘的发生率为11.3%，相对较低。

腹痛和食欲减退的患者比例分别为9.9%和5.8%。

血液系统异常状况

有24.9%的患者出现低白蛋白血症。

低钾血症和高尿酸血症的发生率分别为12.6%和11.7%。

心血管系统反应

窦性心动过缓的患者比例为9.6%。

心脏节律异常的发生率为6.3%。

神经系统异常表现

疲劳是神经系统最常见的反应，发生率为28.5%。

视觉异常和头痛的患者比例分别为23.2%和20.5%。

头晕的发生率为16.8%。

皮肤和附件问题

贫血和蛋白尿的发生率分别为16.7%和15.7%。

水肿的患者比例为14.6%。

实验室检查中的异常情况

丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者比例分别为58.7%和52.9%。

血糖、血钾和血清肌酐升高的发生率分别为22.9%、20.8%和19.2%。

血红蛋白、白细胞和血小板减少的患者比例分别为18.8%、18.4%和17.6%。

其他不良反应

肌肉骨骼系统方面，可能出现关节痛和肌痛等不良反应。

患者的感染风险增加，如肺炎和间质性肺病/非感染性肺炎等。

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

推荐剂量

本品推荐剂量为600mg，口服给药，每日两次(每日总剂量为1200mg)空腹或随餐服用。

患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补股该剂量，除非距离下一次服药的时间间隔小于6小时。患者如果服药后发生呕吐，不应再次服用，而应按计划时同继续服用下一剂药物。

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

剂量调整

治疗过程中若出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品的治疗，同时应根据惠者耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受400mg每日两次的给药剂量，则应该永久停止本品的治疗。暂停本品治疗6周后，不良反应仍未能缓解的患者，则应永久停用本品的治疗。

A LK阳性情况的评估

对患者是否为ALK阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

胃肠道毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生严重的胃肠道不良反应。患者在服药前无需使用预防性止吐药。建议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液。发生胃肠道不良反应时，应基于严重程度，对本品进行剂量调整。

肝毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避先与其他已知可影响肝酶代谢的药物(例如，阿扎那韦、克拉霉素、地那韦、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4强抑制剂，和卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂)联用。患者在开始治疗前应进行肝功能检查(包括ALT、AST和总胆红素)，治疗期间应至少每月进行一次肝功能监测，出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应基于转氨酶和胆红素升高的程度，对本品进行剂量调整。

心动过缓

接受本品治疗的患者，可能会出现心动过缓。应尽量避免与其他已知可引起心动过缓的药物(如B-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。治疗期间，应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，应评估已知会引起心动过缓的合并用药，对本品进行剂量调整。

QT间期延长

接受本品治疗的患者，可能会出现0Tc间期延长，可导致室性心动过速或控死的风险增加。先天性长QT综合征患者应避免使用本品。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致OT间期延长药物的思者，使用本品治疗时应定期监测心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测心电图和电解质(如:血钙、镁、钾)，并建议定期监测心电图和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。治疗期间，出现QTc间期延长时，应对本品进行剂量调整。

视觉异常

接受本品治疗的患者，可能会发生视觉损害、视物模糊等视觉异常。新发视觉异常应在医师的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、眼底检查、光学相干断层扫描等。尚无足够的信息评估严重视力疾病者使用本品的风险。若视觉异常持续出现或加重，患者应于眼科就诊检查，并根据严重程度进行本品的剂量调整。

肌酸磺酸激酶升高

接受本品治疗的患者，可能会发生血肌酸磷酸激酶MB升高、血肌酸磷酸激升高等不良反应。本品应尽量避免与能引起肌酸磷酸激酶升高的药物联用。患者在开始治疗前应进行肌酸磷酸激酶水平检查，治疗期间定期复查，出现肌酸磷酸激酶升高的患者，应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。

肾毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生轻度的蛋白尿。本品应尽量避免与能引起蛋白尿的药物联用。患者在开始治疗前应进行尿蛋白水平检查，治疗期间定期查，出现蛋白尿的患者，应在医师的指导下调整监测频率，并及时给予对症治疗。必要时，参照表1对本品进行剂量调整。

神经毒性

接受本品治疗的患者，可能会发生轻度的头晕、神经病变、头痛等神经毒性不良反应。本品应尽量避免与能引起神经毒性的药物联用。患者治疗期间出现相关症状时，应在医师的指导下及时给予对症治疗。必要时，参照表1对本品进行剂量调整。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

接受本品治疗的期间，若患者出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重(例如，呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)时，应立即就医，并监测肺部症状。如果怀疑为ILD/非感染性肺炎，应暂停本品的治疗，并根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。一旦确诊为ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械的能力具有轻微影响。在服用本品期间，驾驶或操作机械时应谨慎，因为患者可能会出现有症状的心动过缓(如头晕、低血压)或视觉障碍或疲劳等。