安奈克替尼详细说明书



【贮藏】遮光，密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。



【适应症】非小细胞肺癌(NSCLC)

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。



【用法用量】

患者选择：

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须通过准确及经充分验证的检测方法进行ROS1突变检测，确认为ROS1阳性的NSCLC患者方可接受本品治疗。

推荐剂量：

富马酸安奈克替尼胶囊的推荐剂量为300mg空腹或餐后口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。

胶囊应整粒吞服。用药期间若漏服一剂富马酸安奈克替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

剂量调整：

应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。推荐根据NCI-CTCAE 5.0按如下减少剂量方法进行调整：

第一次减少剂量：口服，250mg，每日两次；

第二次减少剂量：口服，200mg，每日两次；

注：如果口服，200mg，每日两次仍无法耐受，则永久停服富马酸安奈克替尼胶囊。

1 血液学毒性：

3级：暂停给药直至恢复至≤2级或以下，继续服用同一剂量；

4级：暂停给药直至恢复至≤2级或以下，继续按下一个较低剂量给药。

2 非血液学毒性：

3级，且经对症处理两周后仍未恢复至≤2级：降低一个剂量水平；

4级：停止用药

3 部分特定不良反应：

·永久停用本药：ALT或AST升高＞3倍ULN且TBil＞1.5倍ULN(未出现胆汁淤积或溶血)，任何级别的药物相关间质性肺病/肺炎，QTc＞500ms或与基线相比的变化≥60ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，危及生命、需要紧急干预的严重心动过缓（确定没有引起心动过缓的合并用药），视力丧失(4级视觉异常)（在评估严重视力丧失期间停用本药）

·暂停给药，恢复后减少剂量给药：

丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高＞5倍正常值上限(ULN)且总胆红素(TBil)≤1.5倍ULN，至少2个单独的心电图(ECG)上按心率校正的QT(QTc)＞500ms，危及生命、需要紧急干预的严重心动过缓（确定并停用或调整了引起心动过缓的合并用药），可能严重的心动过缓（确定没有引起心动过缓的合并用药，或未停用或调整引起心动过缓的合并用药）

特殊人群：

轻中度肝/肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝/肾功能不全患者禁用。



【不良反应】

·常见不良反应：胃肠系统疾病(呕吐、腹泻、恶心、便秘、腹痛)、代谢及营养类疾病(低白蛋白血症、食欲减退、高甘油三酯血症、低钙血症、高胆固醇血症)、心脏器官疾病(窦性心动过缓)、贫血、水肿、视觉异常、疲劳、味觉障碍、头晕。

·其他不良反应：丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高等肝毒性，窦性心动过缓，QT间期延长，中性粒细胞减少症和白细胞减少症，间质性肺炎等。



【用药禁忌】

1.对富马酸安奈克替尼或制剂中任何成份过敏者禁用。

2.妊娠、哺乳期妇女禁用本品。

3.重度肝肾功能不全患者禁用。



【注意事项】

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用，对可能出现的并发症必须具有明确的诊断和适当处理的设施与条件。

1  用前检测

·对患者是否为ROS1阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

·先天性长QT综合征患者应避免使用本品。

2  使用监测

·应尽量避免与其他已知可引起心动过缓的药物(如β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。治疗期间，应定期监测心率和血压。

·对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测心电图和电解质(如：血钙、镁、钾)，并建议定期监测心电图和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

·接受本品治疗的期间，若患者出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重(例如，呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)时，应立即就医，并监测肺部症状。

3  剂量调整

·发生严重和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液。发生胃肠道不良反应时，应基于严重程度，对本品进行剂量调整。

·如果出现心动过缓，应评估已知会弓|起心动过缓的合并用药，对本品进行剂量调整。

·治疗期间，出现QTc间期延长时，应对本品进行剂量调整。

·新发视觉异常应在医师的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、眼底检查、光学相干断层扫描等。若视觉异常持续出现或加重，患者应于眼科就诊检查，并根据严重程度进行本品的剂量调整。

4  停用本品

·如果怀疑为ILD/非感染性肺炎，应暂停本品的治疗，并根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。一旦确诊为ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品。

5  其他

·本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。在服用本品期间，驾驶或操作机械时应谨慎，因为患者可能会出现有症状的心动过缓(如头晕、低血压)或视觉障碍或疲劳等。



【特殊人群用药】

妊娠

妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无妊娠期间使用本品的数据，妊娠妇女服用可能会导致胚胎毒性和胎仔毒性。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚无关于母乳中是否存在安奈克替尼或克唑替尼、对母乳喂养儿童或乳汁生成的影响的信息。由于母乳喂养儿童可能会出现不良反应，因此建议女性在接受本品治疗期间及最后一次给药后45天内不要进行母乳喂养。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

总体来看，老年患者受试者与年轻受试者之间的有效性并无差异。老年患者在医师的指导下使用时，无需调整起始剂量。



【药物相互作用】

安奈克替尼主要在肠中发生水解，在肝中也可以发生催化，转化成克唑替尼，主要由CES2催化，CES1也参与了安奈克替尼的催化。安奈克替尼对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、和CYP2D6基本无抑制作用，对CYP2C19、CYP3A4(咪达唑仑1-羟化反应)和CYP3A4(睾酮6β-羟化反应)存在较弱的抑制。安奈克替尼对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶没有诱导作用。

其他药物对本品的影响

·CYP3A抑制剂

与CYP3A强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高，这可能会增加本品的不良反应风险。避免合并使用下列CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于)：克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。应谨慎与CYP3A抑制剂合并用药。

·CYP3A强诱导剂

与CYP3A强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低，这可能会减弱本品的疗效。避免合并使用下列CYP3A强诱导剂(包括但不仅限于)：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

本品对其他药物的影响

·CYP3A底物

与本品合用会导致CYP3A底物的血浆浓度升高，这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用本品与CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)，因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。

非小细胞肺癌(NSCLC)

本品适用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

·常见不良反应：胃肠系统疾病(呕吐、腹泻、恶心、便秘、腹痛)、代谢及营养类疾病(低白蛋白血症、食欲减退、高甘油三酯血症、低钙血症、高胆固醇血症)、心脏器官疾病(窦性心动过缓)、贫血、水肿、视觉异常、疲劳、味觉障碍、头晕。

·其他不良反应：丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高等肝毒性，窦性心动过缓，QT间期延长，中性粒细胞减少症和白细胞减少症，间质性肺炎等。

患者选择：

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须通过准确及经充分验证的检测方法进行ROS1突变检测，确认为ROS1阳性的NSCLC患者方可接受本品治疗。

推荐剂量：

富马酸安奈克替尼胶囊的推荐剂量为300mg空腹或餐后口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。

胶囊应整粒吞服。用药期间若漏服一剂富马酸安奈克替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

剂量调整：

应注意早期识别药物不良反应并及早给予标准的支持性治疗措施。根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。推荐根据NCI-CTCAE 5.0按如下减少剂量方法进行调整：

第一次减少剂量：口服，250mg，每日两次；

第二次减少剂量：口服，200mg，每日两次；

注：如果口服，200mg，每日两次仍无法耐受，则永久停服富马酸安奈克替尼胶囊。

1 血液学毒性：

3级：暂停给药直至恢复至≤2级或以下，继续服用同一剂量；

4级：暂停给药直至恢复至≤2级或以下，继续按下一个较低剂量给药。

2 非血液学毒性：

3级，且经对症处理两周后仍未恢复至≤2级：降低一个剂量水平；

4级：停止用药

3 部分特定不良反应：

·永久停用本药：ALT或AST升高＞3倍ULN且TBil＞1.5倍ULN(未出现胆汁淤积或溶血)，任何级别的药物相关间质性肺病/肺炎，QTc＞500ms或与基线相比的变化≥60ms，并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，危及生命、需要紧急干预的严重心动过缓（确定没有引起心动过缓的合并用药），视力丧失(4级视觉异常)（在评估严重视力丧失期间停用本药）

·暂停给药，恢复后减少剂量给药：

丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高＞5倍正常值上限(ULN)且总胆红素(TBil)≤1.5倍ULN，至少2个单独的心电图(ECG)上按心率校正的QT(QTc)＞500ms，危及生命、需要紧急干预的严重心动过缓（确定并停用或调整了引起心动过缓的合并用药），可能严重的心动过缓（确定没有引起心动过缓的合并用药，或未停用或调整引起心动过缓的合并用药）

特殊人群：

轻中度肝/肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝/肾功能不全患者禁用。

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用，对可能出现的并发症必须具有明确的诊断和适当处理的设施与条件。

1  用前检测

·对患者是否为ROS1阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

·先天性长QT综合征患者应避免使用本品。

2  使用监测

·应尽量避免与其他已知可引起心动过缓的药物(如β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。治疗期间，应定期监测心率和血压。

·对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测心电图和电解质(如：血钙、镁、钾)，并建议定期监测心电图和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

·接受本品治疗的期间，若患者出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重(例如，呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)时，应立即就医，并监测肺部症状。

3  剂量调整

·发生严重和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液。发生胃肠道不良反应时，应基于严重程度，对本品进行剂量调整。

·如果出现心动过缓，应评估已知会弓|起心动过缓的合并用药，对本品进行剂量调整。

·治疗期间，出现QTc间期延长时，应对本品进行剂量调整。

·新发视觉异常应在医师的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、眼底检查、光学相干断层扫描等。若视觉异常持续出现或加重，患者应于眼科就诊检查，并根据严重程度进行本品的剂量调整。

4  停用本品

·如果怀疑为ILD/非感染性肺炎，应暂停本品的治疗，并根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。一旦确诊为ILD/非感染性肺炎，应永久停用本品。

5  其他

·本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。在服用本品期间，驾驶或操作机械时应谨慎，因为患者可能会出现有症状的心动过缓(如头晕、低血压)或视觉障碍或疲劳等。