阿来替尼详细说明书



【贮藏】避光，密闭，30℃以下保存。



【适应症】本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。



【用法用量】

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性评估结果。

推荐剂量

本品硬胶囊应随餐服用，整粒吞服，不应打开或溶解后服用。本品的推荐剂量为 600 mg（4 粒 150 mg 胶囊），口服给药，每日两次（每日总剂量 1200 mg）。建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

延误或漏服

患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补服该剂量，除非距离下一次服药的时间小于 6 小时。患者如果服药后发生呕吐，应按计划时间服用下一剂药物。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，以每次减量 150 mg 的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 300 mg 每日两次的给药剂量，应该永久停止本品治疗。

1  减量方案：首次减量：450mg每日两次；第二次减量：300mg每日两次。

2  对特定药物不良反应的剂量调整建议：

· 暂停治疗，恢复后以减量方案恢复给药：≥3 级 ALT 或 AST 升高（>5×ULN）伴总胆红素≤2×ULN，总胆红素升高＞3×ULN，3 级肾功能受损，CPK 升高＞10×ULN，或者第二次发生 CPK升高＞5×ULN

· 暂停治疗，以暂停前的剂量恢复给药：CPK 升高＞5×ULN

· 永久停止本品治疗：间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、≥2 级 ALT 或 AST 升高（＞3×ULN）伴总胆红素升高＞2×ULN，未发生胆汁淤积或溶血、4 级肾功能受损

其他情况：

心动过缓（有症状，可能为重度并且具有临床意义，需要临床干预，对合并用药中已知可引发心动过缓的药物及降压药进行评估后调整剂量给药或永久停止本品治疗）

溶血性贫血，且血红蛋白＜10g/dL（≥2级），暂停本品治疗直至恢复，然后以降低的剂量

恢复给药或永久性停止本品治疗。

特殊人群剂量说明

重度（Child- Pugh C 级）肝功能受损患者的给药剂量应该为 450 mg，口服给药，每日两次。



【不良反应】

常见的药物不良反应：

便秘可能意味着排便困难或频率减少，通常通过增加膳食纤维摄入和适量运动来缓解。

水肿则表现为身体不同部位（包括外周、全身、眼睑及眶周）的肿胀，这可能是体液潴留的结果，需关注体重变化并调整盐分摄入。

肌痛，即肌肉或肌肉骨骼的疼痛，可能影响日常活动，建议适当休息与物理治疗。

恶心是消化系统不适的常见表现，可以尝试分餐进食、选择清淡食物以减轻症状。

胆红素升高，包括血胆红素升高、高胆红素血症及结合胆红素升高，可能提示肝脏功能受影响，需定期监测肝功能。

贫血，表现为血红蛋白减少，可能导致疲劳和气短，应关注营养摄入，必要时补充铁剂。

皮疹则可能表现为多种形式，如斑丘疹、痤疮样皮炎等，引起皮肤不适，建议保持皮肤清洁，避免刺激性物质。



此外，还有一些其他不良反应需留意：

口腔炎可能导致口腔黏膜疼痛或溃疡，影响进食，应保持口腔卫生，必要时使用口腔护理产品。

味觉障碍可能让食物味道变得异常，影响食欲，可以尝试不同口味的食物。

体重增加可能与药物导致的代谢变化有关，建议通过健康饮食和规律运动来控制。

血肌酐升高及急性肾损伤可能表明肾脏功能受损，需密切关注肾功能指标。

间质性肺病/非感染性肺炎是肺部炎症的一种，可能导致呼吸困难，应及时就医。



偶见的药物性肝损伤是药物对肝脏造成的损害，可能表现为黄疸、肝功能异常等，一旦发现，应立即停药并就医。



【用药禁忌】禁用于已知对阿来替尼或本品任何辅料过敏的患者。



【注意事项】



1  使用监测

·基线时应监测肝功能，包括 ALT、AST 和总胆红素，在最初治疗的 3 个月内每两周监测一次，之后定期进行监测，因为这些事件可能在治疗 3 个月后发生。

·建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱。评估 CPK 水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。

2  剂量调整

·根据 CPK 升高的严重程度暂停本品治疗，然后恢复治疗或降低剂量。

·若出现 3 级肾毒性，则暂停本品，直到恢复至≤1.5 × ULN，然后以减量后的剂量恢复治疗。

·如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物以及降压药进行评估，并按调整本品治疗的剂量。

3  停用本品

·确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。

·应对发生了氨基转移酶和胆红素升高的患者进行更频繁的监测。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗。

·若出现 4 级肾毒性，则永久停用本品。

·如果确诊溶血性贫血，则恢复后以降低的剂量恢复治疗或永久性停止本品治疗。

4  其他

·在服用品时及治疗停止后至少 7 天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线 A（UVA）/紫外线 B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。

·当妊娠女性服用本品时，本品可能会对胎儿造成伤害。育龄期女性患者或者接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在治疗期间及本品末次给药后至少3个月内，必须使用高效的避孕方法。

·本品对驾驶和操作机械的能力具有轻微影响。在驾驶或操作机械时应谨慎，因为服用本品期间患者可能出现症状性心动过缓（例如晕厥、头晕、低血压）或视觉障碍。



【特殊人群用药】

孕妇

建议育龄期女性在服用本品时必须采取避孕措施。尚未在妊娠女性中开展有关本品的临床研究。根据本品的作用机制，妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。

如果女性患者或者接受本品治疗的男性患者的女性伴侣在服用本品时或者接受本品末次给药后 3 个月内怀孕，则必须联系医生，并且医生应告知其本品对胎儿的潜在伤害。

避孕

育龄期女性患者或者接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在治疗期间及本品末次给药后至少 3 个月内，必须使用高效的避孕方法。

哺乳期妇女

本品是否分泌至人类乳汁尚不明确。尚未开展有关本品对乳汁分泌量的影响或该药物是否分泌至人乳中的研究。由于许多药物可分泌至人乳而且可能对婴儿产生潜在伤害，因此，建议哺乳期女性在服用本品期间停止哺乳。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

参见用法用量和药代动力学。



【药物相互作用】

阿来替尼对其他药物的作用

1  CYP 底物

体外研究表明，临床相关浓度的阿来替尼及其主要的活性代谢产物（M4）均不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。阿来替尼和M4 对 CYP3A4 具有较弱的时间依赖性抑制作用。体外研究中，临床浓度的阿来替尼对 CYP3A4 和 CYP2B6 有潜在的弱诱导作用。与 CYP3A 底物合并用药时无需调整剂量。尽管体外研究表明阿来替尼是 CYP2C8 的抑制剂，但生理药代动力学（PBPK）模型支持以下观点，即临床相关浓度的阿来替尼不太可能增加合并给予的 CYP2C8 底物的血浆浓度。

2  P-gp 和 BCRP 底物

在体外，阿来替尼和 M4 是外排转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂。因此，阿来替尼可能会增加合并给予的 P-gp或 BCRP转运蛋白底物的血浆浓度（预计暴露量增加不会超过 2 倍）。当阿来替尼与治疗指数狭窄的 P-gp 或 BCRP 底物（例如：地高辛、达比加群、甲氨蝶呤）合并用药时，建议进行适当的监测。

3  其他药物对阿来替尼的影响

体外数据表明，CYP3A4 是介导阿来替尼及其主要的活性代谢产物 M4 代谢的主要酶， CYP3A 占肝脏总代谢的 40%~50%。M4 在体外对 ALK 的抑制效价和活性与阿来替尼相似。

4  CYP3A 诱导剂

600 mg 利福平（一种 CYP3A 强诱导剂）每日一次，连续多次口服给药与600 mg 阿来替尼单次口服合并用药对阿来替尼和 M4 的总暴露量的影响较小（联合/不联 合利福 平用药时 的几何 平 均比值[90%置信区间]：Cmax：0.96 [0.88~1.05]，AUCinf：0.82 [0.74~0.90]）。因此，本品与 CYP3A 诱导剂合并用药时无需调整剂量。

5  CYP3A 抑制剂

400 mg 泊沙康唑（一种 CYP3A 强抑制剂）每日两次，连续多次口服给药与

300 mg 阿来替尼单次口服合并用药对阿来替尼和 M4 的总暴露量的影响较小

（联合/不联合泊沙康唑用药时的几何平均比值 [90%置信区间]：Cmax：0.93

[0.81~1.08]，AUCinf：1.36 [1.24 ~1.49]）。因此，本品与 CYP3A 抑制剂合并用药

时无需调整剂量。

6  增加胃部 pH 值的药物

尽管阿来替尼在体外的水溶解度具有 pH 值依赖性，但一项专门针对 40 mg埃索美拉唑（一种质子泵抑制剂）每日一次的药物-药物相互作用研究证明，该合并用药没有对阿来替尼和 M4 的总暴露量产生临床相关影响。因此，本品与质子泵抑制剂或其他能增加胃部 pH 值的药物（例如：H2 受体拮抗剂或抗酸剂）合并用药时无需调整剂量。

6  转运蛋白对阿来替尼处置的影响

体外数据表明，阿来替尼不是 P-gp的底物。阿来替尼和 M4也不是 BCRP或有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/B3 的底物。但 M4 是 P-gp 的底物。阿来替尼对 P-gp 具有抑制作用，因此预计阿来替尼与 P-gp 抑制剂合并用药不会对 M4暴露量产生相关影响。

本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

常见的药物不良反应：

便秘可能意味着排便困难或频率减少，通常通过增加膳食纤维摄入和适量运动来缓解。

水肿则表现为身体不同部位（包括外周、全身、眼睑及眶周）的肿胀，这可能是体液潴留的结果，需关注体重变化并调整盐分摄入。

肌痛，即肌肉或肌肉骨骼的疼痛，可能影响日常活动，建议适当休息与物理治疗。

恶心是消化系统不适的常见表现，可以尝试分餐进食、选择清淡食物以减轻症状。

胆红素升高，包括血胆红素升高、高胆红素血症及结合胆红素升高，可能提示肝脏功能受影响，需定期监测肝功能。

贫血，表现为血红蛋白减少，可能导致疲劳和气短，应关注营养摄入，必要时补充铁剂。

皮疹则可能表现为多种形式，如斑丘疹、痤疮样皮炎等，引起皮肤不适，建议保持皮肤清洁，避免刺激性物质。



此外，还有一些其他不良反应需留意：

口腔炎可能导致口腔黏膜疼痛或溃疡，影响进食，应保持口腔卫生，必要时使用口腔护理产品。

味觉障碍可能让食物味道变得异常，影响食欲，可以尝试不同口味的食物。

体重增加可能与药物导致的代谢变化有关，建议通过健康饮食和规律运动来控制。

血肌酐升高及急性肾损伤可能表明肾脏功能受损，需密切关注肾功能指标。

间质性肺病/非感染性肺炎是肺部炎症的一种，可能导致呼吸困难，应及时就医。



偶见的药物性肝损伤是药物对肝脏造成的损害，可能表现为黄疸、肝功能异常等，一旦发现，应立即停药并就医。

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性评估结果。

推荐剂量

本品硬胶囊应随餐服用，整粒吞服，不应打开或溶解后服用。本品的推荐剂量为 600 mg（4 粒 150 mg 胶囊），口服给药，每日两次（每日总剂量 1200 mg）。建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

延误或漏服

患者如果漏服一剂计划剂量的本品，应补服该剂量，除非距离下一次服药的时间小于 6 小时。患者如果服药后发生呕吐，应按计划时间服用下一剂药物。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，以每次减量 150 mg 的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受 300 mg 每日两次的给药剂量，应该永久停止本品治疗。

1  减量方案：首次减量：450mg每日两次；第二次减量：300mg每日两次。

2  对特定药物不良反应的剂量调整建议：

· 暂停治疗，恢复后以减量方案恢复给药：≥3 级 ALT 或 AST 升高（>5×ULN）伴总胆红素≤2×ULN，总胆红素升高＞3×ULN，3 级肾功能受损，CPK 升高＞10×ULN，或者第二次发生 CPK升高＞5×ULN

· 暂停治疗，以暂停前的剂量恢复给药：CPK 升高＞5×ULN

· 永久停止本品治疗：间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、≥2 级 ALT 或 AST 升高（＞3×ULN）伴总胆红素升高＞2×ULN，未发生胆汁淤积或溶血、4 级肾功能受损

其他情况：

心动过缓（有症状，可能为重度并且具有临床意义，需要临床干预，对合并用药中已知可引发心动过缓的药物及降压药进行评估后调整剂量给药或永久停止本品治疗）

溶血性贫血，且血红蛋白＜10g/dL（≥2级），暂停本品治疗直至恢复，然后以降低的剂量

恢复给药或永久性停止本品治疗。

特殊人群剂量说明

重度（Child- Pugh C 级）肝功能受损患者的给药剂量应该为 450 mg，口服给药，每日两次。

1  使用监测

·基线时应监测肝功能，包括 ALT、AST 和总胆红素，在最初治疗的 3 个月内每两周监测一次，之后定期进行监测，因为这些事件可能在治疗 3 个月后发生。

·建议患者报告任何原因不明的肌痛、触痛或虚弱。评估 CPK 水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后在临床上根据患者报告的症状按需进行评估。

2  剂量调整

·根据 CPK 升高的严重程度暂停本品治疗，然后恢复治疗或降低剂量。

·若出现 3 级肾毒性，则暂停本品，直到恢复至≤1.5 × ULN，然后以减量后的剂量恢复治疗。

·如果患者发生症状性心动过缓或危及生命的事件，应对合并用药中已知引发心动过缓的药物以及降压药进行评估，并按调整本品治疗的剂量。

3  停用本品

·确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。

·应对发生了氨基转移酶和胆红素升高的患者进行更频繁的监测。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗。

·若出现 4 级肾毒性，则永久停用本品。

·如果确诊溶血性贫血，则恢复后以降低的剂量恢复治疗或永久性停止本品治疗。

4  其他

·在服用品时及治疗停止后至少 7 天内，应建议患者避免长时间阳光暴晒。此外，应建议患者使用防紫外线 A（UVA）/紫外线 B（UVB）的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50），防止可能的晒伤。

·当妊娠女性服用本品时，本品可能会对胎儿造成伤害。育龄期女性患者或者接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在治疗期间及本品末次给药后至少3个月内，必须使用高效的避孕方法。

·本品对驾驶和操作机械的能力具有轻微影响。在驾驶或操作机械时应谨慎，因为服用本品期间患者可能出现症状性心动过缓（例如晕厥、头晕、低血压）或视觉障碍。