伊匹木单抗详细说明书

【药物名称】：伊匹木单抗

【其他名字】

通用名称：伊匹木单抗注射液

商品名称：逸沃/YERVOY

英文名称：Ipilimumab Injection

【生产企业】：百时美施贵宝

【成份】

活性成分：伊匹木单抗(Ipilimumab)，是一种全人抗CTLA-4单克隆抗体(IgGIκ)，使用中国仓鼠卵巢细胞、由重组DNA技术生产。
辅料：三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80，氢氧化钠、盐酸和注射用水。

【性状】

澄清至略乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量(极少)微粒。

【适应症】

黑色素瘤治疗：

对于无法手术切除或已发生转移的黑色素瘤患者，无论是成人还是12岁及以上的儿童，伊匹木单抗均可以作为治疗选择。

对于皮肤黑色素瘤患者，特别是那些淋巴结受累超过1毫米并已接受手术切除（包括全淋巴结清扫）的患者，伊匹木单抗在辅助治疗中也显示出显著疗效。

结直肠癌治疗：

伊匹木单抗适用于那些在接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物治疗后病情仍继续恶化的微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，同样适用于成人及12岁及以上的儿童。

肾细胞癌治疗：

对于尚未接受过治疗的低风险或中风险晚期肾细胞癌患者，伊匹木单抗与纳武单抗（Nivolumab）的联合使用已被证明是一种有效的治疗方案。

其他潜在适应症：

伊匹木单抗还被探索性地用于胶质母细胞瘤的治疗，尽管其疗效可能因患者个体差异而有所不同。

在特定情况下，且需在医生的指导下，伊匹木单抗也可能被用于其他类型实体瘤的治疗。

【规格】

西林瓶装:50mg(10ml)/瓶   西林瓶装:200mg(40ml)/瓶

特殊人群
儿童人群
尚未确立本品在儿童人群中的安全性和疗效。
老年人群
在老年患者(≥65岁)和年轻患者(＜65岁)间，未报告安全性或疗效上存在的总体差异。
肾损伤
尚未对肾损伤患者进行本品的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果，轻至中度肾损伤患者无需调整剂量(参见[药代动力学])。
肝损伤
尚未对肝损伤患者进行伊匹木单抗的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果，轻度肝损伤患者无需调整剂量(参见[药代动力学])。基线转氨酶水平≥5倍ULN或胆红素平＞3ULN的患者必须慎用本品(参见[药理毒理])。
给药方法
本品仅供静脉注射使用。建议输注时间为30分钟。
本品可不经稀释用于静脉输注，或者采用注射用氯化钠溶液(9mg/mL，0.9%)或注射用葡萄糖溶液(50mg/mL，5%)稀释浓度至1-4mg/mL后输注使用。
本品不得以静脉推注或单次快速静脉注射给药。
当与纳武利尤单抗联用时，应先输注纳武利尤单抗，之后同一天输注本品。每次输注需使用单独的输液袋和过滤器。

【不良反应】

本品与纳武利尤单抗联合治疗

a. 安全性特征总结

当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅纳武利尤单抗的说明书。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)

在伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗MPM的数据集中(n=300，最短随访时间17.4个月)，最常见的不良反应(≥10%)是皮疹(25%)、疲乏(22%)、腹泻(21%)、瘙痒(16%)甲状腺功能减退(11%)和恶心(10%)。大多数不良反应为轻度至中度(1级或2级)。

MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

b. 不良反应汇总表

本品联合纳武利尤单抗治疗患者的汇总数据集中(MPM治疗方案n=300)报告的不良反应参见表4。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)罕见(≥1/10,000至＜1/1000)；十分罕见(＜1/10,000)。

免疫相关性结肠炎
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，腹泻或结肠炎的发生率为22.0%(66/300)。2级和3级事件的发生率分别为7.3%(22/300)和53%(16/300)。至发生的中位时间为3.9个月(范围；0.0-21.7)。62例(93.9%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为3.1周(范围：0.1-100.0+)。
免疫相关性肺炎
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，肺炎(包括间质性肺病)的发生率为6.7%(20/300)。2级和3级事件的发生率分别为5.3%(16/300)和0.7%(2/300)。至发生的中位时间为1.8个月(范围：0.3-20.8)。16例(80%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围：1.1-113.1+)。
免疫相关性肝脏毒性
本品与重度免疫相关性肝脏毒性有关。在接受伊匹木单抗3mgkg单药治疗的患者中＜1%的患者报告了致命性肝功能衰竭。
免疫相关性皮肤不良反应
本品与可能是免疫相关的重度皮肤不良反应有关。在接受本品联合gp100治疗的患者中，＜1%的患者报告了致命性中毒性表皮坏死松解症(包括SJS)(参见[药理毒理])。在伊匹木单抗的临床试验和上市后使用期间，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)的报告非常罕见。上市后使用中有偶发性类天疱疮病例的报告。
免疫相关性神经系统反应
本品与重度免疫相关性神经系统反应有关。在接受本品3mgkg联合gp100治疗的患者中，＜1%的患者报告了致命性格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)。临床试验中＜1%接受高剂量伊匹木单抗的患者还报告了重症肌无力样的症状。
免疫相关性肾炎和肾功能障碍
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，肾功能不全的发生率为5.0%(15/300)。2级和3级事件的发生率分别为2.0%(6/300)和13%(4/300)。至发生的中位时间为3.6个月(范围：0.5-14.4)。12例(80.0%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围:：0.9-126.4+)。
免疫相关性内分泌疾病
在本品3mg/kg单药治疗组的患者中，垂体功能减退(任何严重程度)的发生率为4%。患者中肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进和甲状腺功能碱退(任何严重程度)的发生率均为2%。重度(3级或4级)垂体功能减退的频率为3%。未有重度或非常严重(3级或4级)肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的报告。从治疗开始至中度至非常严重(2-4级)免疫相关性内分泌疾病的发生时间为7至近20周。在临床试验中观察到的免疫相关性内分泌疾病通常通过激素替代治疗来进行控制。
输液反应
在接受本品1mg/kg与纳武利尤单抗3mg/kg联合治疗的MPM患者中超敏反应/输注反应发生率为12%(36/300)；有5.0%(15/300)和1.3%(4/300)的患者分别报告了2级和3级病例。
本品与纳武利尤单抗联合治疗的实验室异常
在接受本品1mg/kg与纳武利尤单抗3mg/kg联合治疗的MPM患者中，自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血2.4%、血小板减少和白细胞减少均为1.0%、淋巴细胞减少8.4%、中性粒细胞减少1.3%、碱性磷酸酶升高3.1%、AST升高和ALT升高均为7.1%、总胆红素升高1.7%、肌酐升高0.3%、高血糖28%、淀粉酶升高5.4%、脂肪酶升高12.8%、高钠血症0.7%、低钠血症8.1%、高钾血症4.1%，低钾血症2.0%和低钙血症0.3%。
免疫原性
全球患者数据：
在2期和3期临床试验中接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中，有不到2%的患者出现了伊匹木单抗的抗药抗体。这些患者无任何输注相关或围输注期超敏反应或过敏反应。未检测到抗伊匹木单抗的中和抗体。当本品与纳武利尤单抗联合使用时，本品清除率在伊匹木单抗抗药抗体存在的情况下保持不变，没有证据表明其毒性特征的改变。
中国患者数据：
中国研究CA184247和CA184248中，在可进行抗药抗体评估的患者中(CA184247研究23例，CA184248研究121例)，分别有1例和10例(10%和8.3%)接受伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的受试者和2例(15.4%)接受10mg/kg每3周一次的受试者检测结果为阳性。未发现患者出现抗伊匹木单抗中和抗体阳性。
在中国研究CA209672中，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中国患者中，有25例患者可评价纳武利尤单抗和伊匹木单抗抗药抗体的存在情况。3例患者(12%)治疗中出现纳武利尤单抗抗药抗体阳性，1例患者出现抗纳武利尤单抗中和抗体阳性。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时，无患者治疗中出现伊匹木单抗抗药抗体或抗伊匹木单抗中和抗体阳性。
无抗药抗体阳性患者出现过敏或输液相关反应。
【注意事项】

本品与纳武利尤单抗联合给药
当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅其药品说明书。
免疫相关性反应
伊匹木单抗与免疫活性增强或过度所致的炎性不良反应(免疫相关性不良反应)有关，可能与其作用机制有关。对于重度免疫相关性不良反应的管理，采用全身性高剂量皮质类固醇，可能需要或无需额外的免疫抑制剂治疗。
免疫相关性胃肠系统反应
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。

免疫相关性结肠炎
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度腹泻或结肠炎(参见[不良反应])。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。
免疫相关性肺炎
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例(参见[不良反应])。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变(例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。
免疫相关性肝脏毒性
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性肝脏毒性有关。临床试验报告了致命性肝功能衰竭(参见[不良反应])。
在MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg单药治疗的患者中，从治疗开始至中度至重度或致命性(2-5级)免疫相关性肝脏毒性的发生时间范围为3-9周。根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为0.7-2周。
说明书)。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肝炎(参见[不良反应])。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。
本品单药治疗
伊匹木单抗可能与免疫相关的重度皮肤不良反应有关。曾观察到罕见的中毒性表皮坏死松解症(TEN)(包括Stevens Johnson综合征)病例，其中一些具有致命性结果。在临床试验和上市后使用期间也曾经报告罕见的药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)(参见[不良反应])。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量的高剂量皮质类固醇进行治疗。
已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SIS或TEN的症状或体征，应停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在本品与纳武利尤单抗联合治疗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用。
免疫相关性神经系统反应
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性神经系统不良反应有关。临床试验报告了致命的格林-巴利综合征。还报告了重症肌无力样的症状(参见[不良反应])。患者可能出现肌无力。也可能发生感觉神经病。
免疫相关性肾炎或肾功能障碍
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍(参见[不良反应])。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。
本品单药治疗
伊匹木单抗可引起内分泌系统器官炎症，表现为垂体炎、垂体功能减退、肾上腺功能不全和甲状腺功能减退(参见[不良反应])，并且患者可能出现类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。最常见的临床表现包括头痛和疲乏。症状还可能包括视野缺损、行为改变、电解质紊乱和低血压。必须排除肾上腺危象作为患者症状的病因。伊匹木单抗相关的内分泌疾病的临床经验有限。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度内分泌疾病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全(包括继发性肾上腺皮质功能不全)、垂体炎(包括垂体功能减退)、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应])。
输液反应
本品单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗单药或与纳武利尤单抗联合治疗的临床试验中观察到严重输液反应(参见[不良反应])。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止本品单药或本品与纳武利尤单抗联合治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受本品单药或本品与纳武利尤单抗联合治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。
其他免疫相关性不良反应
本品单药治疗
在MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg单药治疗的患者曾报告了下列怀疑与免疫相关的不良反应：葡萄膜炎、嗜酸粒细胞增多症、脂肪酶升高和肾小球肾炎。此外，MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg联合gp100肽疫苗治疗的患者还曾报告了虹膜炎、溶血性贫血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)病例的报告(参见[不良反应])。
本品单药治疗或与PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗
在伊匹木单抗单药治疗和伊匹木单抗与PD 1或PD L1抑制剂(包括纳武利尤单抗)联合治疗中观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。伊匹木单抗作为单药治疗或与PD 1或PD L1抑制剂联合治疗时均应谨慎。如果确诊HLH，应停止伊匹木单抗或伊匹木单抗与PD 1或PD L1抑制剂联合给药，并开始HLH治疗。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹)、格林-巴利综合征、重症肌无力、肌无力综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解，上市使用后己有伏格特-小柳-原田综合征和浆液性视网膜脱离的病例报告(参见[不良反应])患有伊匹木单抗相关眼部炎症的患者报告了一过性视力丧失。
疾病特异性注意事项
恶性胸膜间皮瘤
患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移(除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前3个月内无进展)的患者被排除在一线治疗MPM的关键试验之外(参见[药物相互作用]和[药理学和毒理学])。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史(白癜风和充分控制的内分泌缺陷，如甲状腺功能减退等除外)的患者，包括那些需要对原有的活动性自身免疫疾病或器官移植物维持进行全身性免疫抑制剂治疗的患者，未在临床试验中进行评估。伊匹木单抗是一种T细胞增强剂，能产生免疫反应(参见[药理毒理])，并可能干扰免疫抑制剂治疗，导致基础疾病恶化或移植物排斥风险增加。对于患有严重活动性自身免疫疾病的患者，应避免使用伊匹木单抗，因为进一步的免疫激活可能会立即危及生命。

控制钠摄入的患者
本品每10mL小瓶含23mg钠，每40mL小瓶含92mg钠，分别相当于WHO推荐的成人每日钠最高摄入量2g的1.15%和4.60%。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。
对驾驶和操作机器能力的影响
伊匹木单抗对驾驶和使用机器的能力影响很小。
由于可能出现疲乏等潜在的不良反应(参见[不良反应])，建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品，直至确定伊匹木单抗不会对其产生不良影响。
与维莫非尼同时给药
根据一项1期试验报告，同时接受伊匹木单抗(3mg/kg)和维莫非尼(960mg BID或720mg BID)时出现了无症状的3级转氨酶(ALT/AST＞5倍ULN)和胆红素(总胆红素＞3倍ULN)水平升高。基于这些初步数据，不建议同时给予伊匹木单抗和维莫非尼。
与维莫非尼连续给药
根据一项2期试验报告，BRAF突变的转移性黑色素瘤患者在使用维莫非尼治疗之后使用10mg/kg伊匹木单抗进行序贯治疗，其3级以上皮肤不良反应的发生率高于伊匹木单抗单药治疗。在给予维莫非尼之后再进行伊匹木单抗治疗时应谨慎。

【临床试验】

本品单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗
在与伊匹木单抗联合治疗后，纳武利尤单抗单药给药的推荐剂量相关的额外临床疗效和安全性信息，请查阅纳武利尤单抗的药品说明书。
恶性胸膜间皮瘤(MPM)
相比化疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的随机Ⅲ期研究(CA209743)
在一项随机、开放性Ⅲ期研究(CA209743)中，评估了伊匹木单抗1mg/kg每6周一次与纳武利尤单抗3mg/kg每2周一次联合治疗的安全性和宁效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者(18岁或以上)，ECOG体能状态为0或1，在首次研究治疗后14天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤PD-L1状态如何，均可入选。
患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移(除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前3个月内无进展)的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学(上皮样vs.肉瘤样或混合组织学亚型)和性别(男性vs.女性)进行分层。
共有605名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗(n=303)或化疗(n=302)治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗3mg/kg每2周一次，30分钟静脉给药，联合伊匹木单抗1mg/kg每6周一次，30分钟静脉给药，最长治疗2年。化疗组的患者最多接受6个周期的化疗(每个周期为21天)。化疗药包括顺铂75mg/m2和培美曲塞500mg/m2或卡铂5AUC和培美曲塞500mg/m2。

【治疗效果】

伊匹木单抗,作为一款免疫治疗药物,目前已在很多个国家获批用于治疗无法手术切除的黑色素瘤和转移性黑色素瘤,也有一部分医院把它用于治疗晚期肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤。与传统的治疗方法相比,伊匹木单抗更注重激活我们自身的免疫系统,让它变得更加强大,从而更有效地对抗疾病。

【禁忌】

对活性成分或[成分]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
尚无妊娠女性使用伊匹木单抗的数据。动物生殖研究显示生殖毒性(参见[药理毒理])。人IgG1会穿过胎盘屏障。对发育中的胎儿进行治疗的潜在风险尚不清楚。不建议在妊娠期间或在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用伊匹木单抗，除非临床获益大于潜在风险。
哺乳
在妊娠期间接受治疗的食蟹猴乳汁中显示存在极低水平的伊匹木单抗。尚不清楚伊匹木单抗是否会经人乳分泌。人乳中IgG的分泌通常有限，且IgG的口服生物利用度较低。预计不会对婴儿造成显著的全身暴露，且不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生影响。然而，由于哺乳期婴儿可能出现不良反应，因此在考虑到母乳喂养对孩子的益处以及伊匹木单抗治疗对妇女的益处后，必须做出停止母乳喂养或停止伊匹木单抗治疗的决定。
生育力
尚未进行评估伊匹木单抗对生育力影响的研究。因此，伊匹木单抗对男性和女性生育力的影响不详。

【儿童用药】

尚未确定本品用于儿童患者的安全性和有效性。

【老年用药】

在老年患者(≥65岁)和年轻患者(＜65岁)间，未报告安全性或疗效上存在的总体差异。

【药物相互作用】

伊匹木单抗是一种不会被细胞色素P450酶(CYP)或其他药物代谢酶代谢的人抗体。在一项成人伊匹木单抗单药治疗和与化疗(达卡巴嗪或紫杉醇/卡铂)联合治疗的药物相互作用研究中，评估了在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中与CYP同工酶(尤其是CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8和CYP3A4)间的相互作用。在伊匹木单抗与紫杉醇/卡铂、达卡巴嗪或其代谢产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)之间未观察到有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。
其他相互作用形式
皮质类固醇
因可能干扰伊匹木单抗药效学活性和疗效，应避免在基线开始伊匹木单抗治疗前使用全身性皮质类固醇。然而，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇不会影响伊匹木单抗的疗效。
抗凝血剂
已知使用抗凝血剂会增加胃肠出血的风险。由于胃肠出血是与伊匹木单抗有关的一种不良反应(参见[不良反应])，因此应密切监测需要同时进行抗凝治疗的患者。

肾损伤
在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度和中度肾损伤的情况不影响伊匹木单抗的清除率。既往存在重度肾损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。
肝损伤
在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度肝损伤的情况不影响伊匹木单抗的清除率。既往存在中度肝损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。在临床研究中未发现既往存在重度肝损伤的患者。

【贮藏】

保存在冰箱内(2℃-8℃)。
不可冷冻。
存放在原包装内避光贮存。
对于首次开封或稀释后的保存条件，参见[有效期]。

【包装】

玻璃瓶装，1瓶/盒。

【有效期】

未开封
       24个月
开封后
    按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。已证明未稀释或稀释后的溶液(1-4mg/mL)在25℃和2℃-8℃下保持使用时的化学和物理稳定性的时间为24小时。如果不能立即使用，输注溶液(未稀释或稀释后)可在冰箱(2℃-8℃)或室温(20℃-25℃)下储存长达24小时。

黑色素瘤治疗：

对于无法手术切除或已发生转移的黑色素瘤患者，无论是成人还是12岁及以上的儿童，伊匹木单抗均可以作为治疗选择。

对于皮肤黑色素瘤患者，特别是那些淋巴结受累超过1毫米并已接受手术切除（包括全淋巴结清扫）的患者，伊匹木单抗在辅助治疗中也显示出显著疗效。

结直肠癌治疗：

伊匹木单抗适用于那些在接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物治疗后病情仍继续恶化的微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，同样适用于成人及12岁及以上的儿童。

肾细胞癌治疗：

对于尚未接受过治疗的低风险或中风险晚期肾细胞癌患者，伊匹木单抗与纳武单抗（Nivolumab）的联合使用已被证明是一种有效的治疗方案。

其他潜在适应症：

伊匹木单抗还被探索性地用于胶质母细胞瘤的治疗，尽管其疗效可能因患者个体差异而有所不同。

在特定情况下，且需在医生的指导下，伊匹木单抗也可能被用于其他类型实体瘤的

本品与纳武利尤单抗联合治疗

a. 安全性特征总结

当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅纳武利尤单抗的说明书。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)

在伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗MPM的数据集中(n=300，最短随访时间17.4个月)，最常见的不良反应(≥10%)是皮疹(25%)、疲乏(22%)、腹泻(21%)、瘙痒(16%)甲状腺功能减退(11%)和恶心(10%)。大多数不良反应为轻度至中度(1级或2级)。

MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

b. 不良反应汇总表

本品联合纳武利尤单抗治疗患者的汇总数据集中(MPM治疗方案n=300)报告的不良反应参见表4。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)罕见(≥1/10,000至＜1/1000)；十分罕见(＜1/10,000)。

免疫相关性结肠炎
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，腹泻或结肠炎的发生率为22.0%(66/300)。2级和3级事件的发生率分别为7.3%(22/300)和53%(16/300)。至发生的中位时间为3.9个月(范围；0.0-21.7)。62例(93.9%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为3.1周(范围：0.1-100.0+)。
免疫相关性肺炎
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，肺炎(包括间质性肺病)的发生率为6.7%(20/300)。2级和3级事件的发生率分别为5.3%(16/300)和0.7%(2/300)。至发生的中位时间为1.8个月(范围：0.3-20.8)。16例(80%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围：1.1-113.1+)。
免疫相关性肝脏毒性
本品与重度免疫相关性肝脏毒性有关。在接受伊匹木单抗3mgkg单药治疗的患者中＜1%的患者报告了致命性肝功能衰竭。
免疫相关性皮肤不良反应
本品与可能是免疫相关的重度皮肤不良反应有关。在接受本品联合gp100治疗的患者中，＜1%的患者报告了致命性中毒性表皮坏死松解症(包括SJS)(参见[药理毒理])。在伊匹木单抗的临床试验和上市后使用期间，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)的报告非常罕见。上市后使用中有偶发性类天疱疮病例的报告。
免疫相关性神经系统反应
本品与重度免疫相关性神经系统反应有关。在接受本品3mgkg联合gp100治疗的患者中，＜1%的患者报告了致命性格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)。临床试验中＜1%接受高剂量伊匹木单抗的患者还报告了重症肌无力样的症状。
免疫相关性肾炎和肾功能障碍
在接受本品1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg治疗的MPM患者中，肾功能不全的发生率为5.0%(15/300)。2级和3级事件的发生率分别为2.0%(6/300)和13%(4/300)。至发生的中位时间为3.6个月(范围：0.5-14.4)。12例(80.0%)患者出现缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围:：0.9-126.4+)。
免疫相关性内分泌疾病
在本品3mg/kg单药治疗组的患者中，垂体功能减退(任何严重程度)的发生率为4%。患者中肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进和甲状腺功能碱退(任何严重程度)的发生率均为2%。重度(3级或4级)垂体功能减退的频率为3%。未有重度或非常严重(3级或4级)肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的报告。从治疗开始至中度至非常严重(2-4级)免疫相关性内分泌疾病的发生时间为7至近20周。在临床试验中观察到的免疫相关性内分泌疾病通常通过激素替代治疗来进行控制。
输液反应
在接受本品1mg/kg与纳武利尤单抗3mg/kg联合治疗的MPM患者中超敏反应/输注反应发生率为12%(36/300)；有5.0%(15/300)和1.3%(4/300)的患者分别报告了2级和3级病例。
本品与纳武利尤单抗联合治疗的实验室异常
在接受本品1mg/kg与纳武利尤单抗3mg/kg联合治疗的MPM患者中，自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下：贫血2.4%、血小板减少和白细胞减少均为1.0%、淋巴细胞减少8.4%、中性粒细胞减少1.3%、碱性磷酸酶升高3.1%、AST升高和ALT升高均为7.1%、总胆红素升高1.7%、肌酐升高0.3%、高血糖28%、淀粉酶升高5.4%、脂肪酶升高12.8%、高钠血症0.7%、低钠血症8.1%、高钾血症4.1%，低钾血症2.0%和低钙血症0.3%。
免疫原性
全球患者数据：
在2期和3期临床试验中接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中，有不到2%的患者出现了伊匹木单抗的抗药抗体。这些患者无任何输注相关或围输注期超敏反应或过敏反应。未检测到抗伊匹木单抗的中和抗体。当本品与纳武利尤单抗联合使用时，本品清除率在伊匹木单抗抗药抗体存在的情况下保持不变，没有证据表明其毒性特征的改变。
中国患者数据：
中国研究CA184247和CA184248中，在可进行抗药抗体评估的患者中(CA184247研究23例，CA184248研究121例)，分别有1例和10例(10%和8.3%)接受伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的受试者和2例(15.4%)接受10mg/kg每3周一次的受试者检测结果为阳性。未发现患者出现抗伊匹木单抗中和抗体阳性。
在中国研究CA209672中，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中国患者中，有25例患者可评价纳武利尤单抗和伊匹木单抗抗药抗体的存在情况。3例患者(12%)治疗中出现纳武利尤单抗抗药抗体阳性，1例患者出现抗纳武利尤单抗中和抗体阳性。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时，无患者治疗中出现伊匹木单抗抗药抗体或抗伊匹木单抗中和抗体阳性。
无抗药抗体阳性患者出现过敏或输液相关反应。

1. 晚期黑色素瘤（单药或联合用药）
单药：3 mg/kg，静脉输注，每3周一次，共4次。

联合纳武利尤单抗（Nivolumab）：

伊匹木单抗：1 mg/kg，q6w（每6周一次）

纳武利尤单抗：如240 mg，每2周一次；或360 mg，每3周一次。

2. 非小细胞肺癌（NSCLC）
联合纳武利尤单抗+化疗：

伊匹木单抗：1 mg/kg，q6w

与纳武利尤单抗联合（如360 mg q3w），化疗周期结束后可维持免疫治疗。

3. 肾细胞癌（RCC）
联合纳武利尤单抗：

伊匹木单抗：1 mg/kg，q3w，共4次

纳武利尤单抗：3 mg/kg，q3w，共4次

之后可单用纳武利尤单抗维持治疗。

本品与纳武利尤单抗联合给药
当本品与纳武利尤单抗联合给药时，请在开始治疗前查阅纳武利尤单抗的说明书。与纳武利尤单抗治疗相关的额外特殊警告和使用注意事项，请查阅其药品说明书。
免疫相关性反应
伊匹木单抗与免疫活性增强或过度所致的炎性不良反应(免疫相关性不良反应)有关，可能与其作用机制有关。对于重度免疫相关性不良反应的管理，采用全身性高剂量皮质类固醇，可能需要或无需额外的免疫抑制剂治疗。
免疫相关性胃肠系统反应
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。

免疫相关性结肠炎
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度腹泻或结肠炎(参见[不良反应])。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。
免疫相关性肺炎
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例(参见[不良反应])。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变(例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。
免疫相关性肝脏毒性
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性肝脏毒性有关。临床试验报告了致命性肝功能衰竭(参见[不良反应])。
在MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg单药治疗的患者中，从治疗开始至中度至重度或致命性(2-5级)免疫相关性肝脏毒性的发生时间范围为3-9周。根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为0.7-2周。
说明书)。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肝炎(参见[不良反应])。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。
本品单药治疗
伊匹木单抗可能与免疫相关的重度皮肤不良反应有关。曾观察到罕见的中毒性表皮坏死松解症(TEN)(包括Stevens Johnson综合征)病例，其中一些具有致命性结果。在临床试验和上市后使用期间也曾经报告罕见的药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状(DRESS)(参见[不良反应])。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停本品与纳武利尤单抗联合治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2mg/kg/天甲泼尼龙当量的高剂量皮质类固醇进行治疗。
已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SIS或TEN的症状或体征，应停止本品与纳武利尤单抗联合治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在本品与纳武利尤单抗联合治疗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用。
免疫相关性神经系统反应
本品单药治疗
伊匹木单抗与重度免疫相关性神经系统不良反应有关。临床试验报告了致命的格林-巴利综合征。还报告了重症肌无力样的症状(参见[不良反应])。患者可能出现肌无力。也可能发生感觉神经病。
免疫相关性肾炎或肾功能障碍
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍(参见[不良反应])。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。
本品单药治疗
伊匹木单抗可引起内分泌系统器官炎症，表现为垂体炎、垂体功能减退、肾上腺功能不全和甲状腺功能减退(参见[不良反应])，并且患者可能出现类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。最常见的临床表现包括头痛和疲乏。症状还可能包括视野缺损、行为改变、电解质紊乱和低血压。必须排除肾上腺危象作为患者症状的病因。伊匹木单抗相关的内分泌疾病的临床经验有限。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
已经在本品与纳武利尤单抗联合治疗中观察到重度内分泌疾病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全(包括继发性肾上腺皮质功能不全)、垂体炎(包括垂体功能减退)、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应])。
输液反应
本品单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗
已经在伊匹木单抗单药或与纳武利尤单抗联合治疗的临床试验中观察到严重输液反应(参见[不良反应])。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止本品单药或本品与纳武利尤单抗联合治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受本品单药或本品与纳武利尤单抗联合治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。
其他免疫相关性不良反应
本品单药治疗
在MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg单药治疗的患者曾报告了下列怀疑与免疫相关的不良反应：葡萄膜炎、嗜酸粒细胞增多症、脂肪酶升高和肾小球肾炎。此外，MDX010-20中接受伊匹木单抗3mg/kg联合gp100肽疫苗治疗的患者还曾报告了虹膜炎、溶血性贫血、淀粉酶升高、多器官衰竭和肺炎。上市后有伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)病例的报告(参见[不良反应])。
本品单药治疗或与PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗
在伊匹木单抗单药治疗和伊匹木单抗与PD 1或PD L1抑制剂(包括纳武利尤单抗)联合治疗中观察到噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。伊匹木单抗作为单药治疗或与PD 1或PD L1抑制剂联合治疗时均应谨慎。如果确诊HLH，应停止伊匹木单抗或伊匹木单抗与PD 1或PD L1抑制剂联合给药，并开始HLH治疗。
本品与纳武利尤单抗联合治疗
在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1%的伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变(包括面部和外展神经麻痹)、格林-巴利综合征、重症肌无力、肌无力综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解，上市使用后己有伏格特-小柳-原田综合征和浆液性视网膜脱离的病例报告(参见[不良反应])患有伊匹木单抗相关眼部炎症的患者报告了一过性视力丧失。
疾病特异性注意事项
恶性胸膜间皮瘤
患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移(除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前3个月内无进展)的患者被排除在一线治疗MPM的关键试验之外(参见[药物相互作用]和[药理学和毒理学])。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗。
患有自身免疫性疾病的患者
有自身免疫疾病史(白癜风和充分控制的内分泌缺陷，如甲状腺功能减退等除外)的患者，包括那些需要对原有的活动性自身免疫疾病或器官移植物维持进行全身性免疫抑制剂治疗的患者，未在临床试验中进行评估。伊匹木单抗是一种T细胞增强剂，能产生免疫反应(参见[药理毒理])，并可能干扰免疫抑制剂治疗，导致基础疾病恶化或移植物排斥风险增加。对于患有严重活动性自身免疫疾病的患者，应避免使用伊匹木单抗，因为进一步的免疫激活可能会立即危及生命。

控制钠摄入的患者
本品每10mL小瓶含23mg钠，每40mL小瓶含92mg钠，分别相当于WHO推荐的成人每日钠最高摄入量2g的1.15%和4.60%。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。
对驾驶和操作机器能力的影响
伊匹木单抗对驾驶和使用机器的能力影响很小。
由于可能出现疲乏等潜在的不良反应(参见[不良反应])，建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品，直至确定伊匹木单抗不会对其产生不良影响。
与维莫非尼同时给药
根据一项1期试验报告，同时接受伊匹木单抗(3mg/kg)和维莫非尼(960mg BID或720mg BID)时出现了无症状的3级转氨酶(ALT/AST＞5倍ULN)和胆红素(总胆红素＞3倍ULN)水平升高。基于这些初步数据，不建议同时给予伊匹木单抗和维莫非尼。
与维莫非尼连续给药
根据一项2期试验报告，BRAF突变的转移性黑色素瘤患者在使用维莫非尼治疗之后使用10mg/kg伊匹木单抗进行序贯治疗，其3级以上皮肤不良反应的发生率高于伊匹木单抗单药治疗。在给予维莫非尼之后再进行伊匹木单抗治疗时应谨慎。