培唑帕尼详细说明书

一、适应症

1. 本品适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。

二、用法用量

1. 本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下进行。

2. 推荐剂量：培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服。培唑帕尼不应与食物同时服用。

3. 肝功能损害患者的剂量调整：

1. 轻度肝功能损害的患者无需调整剂量（胆红素正常但ALT和/或AST升高＞ULN，或总胆红素＞1.5且≤3×ULN，同时ALT和/或AST升高＞ULN）。

2. 中度肝功能损害的患者（总胆红素＞3×ULN且≤5×ULN，伴或不伴ALT和/或AST升高；或ALT和/或AST升高＞8×ULN，伴或不伴总胆红素升高），起始剂量应降低至200mg每日一次。

3. 缺乏重度肝损害（总胆红素＞5×ULN）患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用培唑帕尼。

三、不良反应

1. 很常见：低白蛋白血症，剥脱性皮疹。

2. 常见：左心室功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支气管出血，耳鼻喉检查异常，血胆固醇异常，高血压，高血压危象，肝功能异常（包括ALT、AST和胆红素升高），心肌梗死，心绞痛，缺血性脑卒中，短暂性脑缺血发作，静脉血栓栓塞事件，蛋白尿等。

3. 不常见：脑梗死，胃出血，腹膜炎，皮肤溃疡，血栓性微血管病，气胸，肿瘤溶解综合征等。

四、注意事项

1.对肝脏的影响
在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭(包括死亡)的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。所有接受培唑帕尼治疗的患者，无论基因型和年龄，都应监测肝功能。在培唑帕尼治疗开始之前，以及在第3、5、7、9周，应监测血清肝功能指标。此后，应在第3个月和第4个月以及有临床指征时进行监测。第4个月之后，应继续定期监测。培唑帕尼和辛伐他汀合用会增加ALT升高的风险，应谨慎用药并密切监测。
对于已存在肝损害的患者，基于治疗期间血清肝功能检查的结果，除建议轻度肝损害的患者采用培唑帕尼800mg每日一次，进行治疗和中度肝损害的患者将起始剂量降低至200mg每日一次外，尚无进一步的剂量调整指南。
2.高血压
在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作(高血压危象)。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久(培唑帕尼治疗开始后不超过1周)，即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。
3.可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)
培唑帕尼的治疗中曾有PRES/RPLS病例的报告。PRES/RPLS可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现PRES/RPLS的患者应永久终止培唑帕尼治疗。
4.间质性肺病(ILD)/肺炎
曾报告过与培唑帕尼相关的ILD(可能是致死性的，见不良反应)。应监测患者是否出现具有ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。
5.心功能不全/心力衰竭
在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。应监测血压，并及时采用抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量(根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗)。应密切监测患者是否有充血性心力衰竭的临床体征或症状。对于存在心功能不全风险(包括既往接受过蒽环类药物治疗)的患者，建议进行基线和定期的LVEF评价。

6.QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件(见[不良反应])。对于既往有QT间期延长病史的患者、服用有可能延长QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质(如钙，镁，钾)维持在正常范围内。
7.动脉血栓事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内发生过动脉血栓事件的患者。

8.静脉血栓栓塞事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和RCC人群的发生率分别为5%和2%。
9.血栓性微血管病
在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病(TMA)(见[不良反应])。出现TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到TMA逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。
10.出血事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生(见[不良反应])。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。
11.动脉瘤和动脉夹层
已有与VEGF通路抑制剂相关的动脉夹层和动脉瘤的报告，包括培唑帕尼的报告。在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能促使动脉瘤和/或动脉夹层的形成。因此，在开始培唑帕尼治疗前，存在该风险因素(如高血压或动脉瘤病史)的患者应慎重考虑用药。
12.胃肠穿孔和瘘
在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生(见[不良反应])。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。
13.伤口愈合
尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少7天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。
14.甲状腺功能减退
在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生(见[不良反应])。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。
15.蛋白尿
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。
16.气胸
在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。
17.肿瘤溶解综合征(TLS)
接受培唑帕尼治疗的患者中报告发生过TLS病例，包括致死性病例。通常肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水的患者有发生TLS的风险。在开始使用培唑帕尼之前应考虑采取预防措施，例如治疗高尿酸和静脉补液。应密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行相应治疗。
18.感染
曾有严重感染(伴或不伴中性粒细胞减少症)病例的报告，有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。
19.药物相互作用
由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗。应考虑选择对CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗。曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。
由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)的抑制剂，其UGT1A1底物(如伊立替康)同时给药时应谨慎。
培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁。
20.对驾驶和使用机械能力的影响
尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据培唑帕尼的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。

五、特殊人群用药

1.妊娠

尚无妊娠期妇女使用培唑帕尼的充分数据。怀孕期间不应使用培唑帕尼，除非该女性患者的病情确实需要培唑帕尼治疗。如果患者在怀孕期间使用培唑帕尼，或者在接受培唑帕尼治疗期间怀孕，应向患者说明本品对胎儿的潜在危害。
建议育龄期妇女在接受培唑帕尼治疗期间以及终止治疗后2周内采用充分的避孕措施以避免怀孕。
在使用培唑帕尼期间及最后一次给药后至少2周内，男性患者(包括已经进行输精管切除术的)在与怀孕、可能怀孕、有生育能力的性伙伴性交的过程中必须使用避孕套。
2.哺乳期妇女
在哺乳期内使用培唑帕尼的安全性尚不明确。目前尚不清楚培唑帕尼是否经人类乳汁分泌，尚无培唑帕尼及其代谢物经动物乳汁分泌以及培唑帕尼对哺乳期婴儿影响和泌乳影响的数据。由于母乳喂养婴儿对培唑帕尼有潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在培唑帕尼治疗期间不进行母乳喂养。
3.生育力
动物研究表明，培唑帕尼治疗期间，培唑帕尼可能会影响有生育能力的雄性和雌性的生育能力。

4.儿童用药

由于培唑帕尼的作用机制可严重影响啮齿类动物出生后早期发育阶段的器官生长和成熟，出于对儿童器官发育和成熟的安全性考虑，培唑帕尼不得用于2岁以下儿童。培唑帕尼在2-18岁的儿童中的安全性和有效性尚不明确。

5.老年用药

有关培唑帕尼用于65岁及以上患者的数据有限。在培唑帕尼的肾细胞癌研究中，培唑帕尼的安全性在65岁以上的受试者与较年轻受试者之间在总体上未观察到临床显著性差异。临床实践中尚未发现老年患者与较年轻患者之间的缓解情况存在差异，但不能排除某些较为年长者具有更高的敏感性。

六、药物相互作用

1. 培唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）同时给药可能会升高培唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高培唑帕尼的血药浓度。

2. 与P-gp或BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统（CNS）的分布。

3. 培唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的风险，应谨慎用药并密切监测。

七、贮藏
30℃以下保存。避免儿童误取。

 

 本品适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。

1. 很常见：低白蛋白血症，剥脱性皮疹。

2. 常见：左心室功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支气管出血，耳鼻喉检查异常，血胆固醇异常，高血压，高血压危象，肝功能异常（包括ALT、AST和胆红素升高），心肌梗死，心绞痛，缺血性脑卒中，短暂性脑缺血发作，静脉血栓栓塞事件，蛋白尿等。

3. 不常见：脑梗死，胃出血，腹膜炎，皮肤溃疡，血栓性微血管病，气胸，肿瘤溶解综合征等。

1. 本品治疗必须在有抗肿瘤药物应用经验的医师指导下进行。

2. 推荐剂量：培唑帕尼的推荐剂量为800mg，每日一次。如果漏服剂量，且距下次剂量的服用时间不足12小时，则不应补服。培唑帕尼不应与食物同时服用。

3. 肝功能损害患者的剂量调整：

1. 轻度肝功能损害的患者无需调整剂量（胆红素正常但ALT和/或AST升高＞ULN，或总胆红素＞1.5且≤3×ULN，同时ALT和/或AST升高＞ULN）。

2. 中度肝功能损害的患者（总胆红素＞3×ULN且≤5×ULN，伴或不伴ALT和/或AST升高；或ALT和/或AST升高＞8×ULN，伴或不伴总胆红素升高），起始剂量应降低至200mg每日一次。

3. 缺乏重度肝损害（总胆红素＞5×ULN）患者的用药数据，因此不建议重度肝功能损害患者使用培唑帕尼。

1.对肝脏的影响
在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭(包括死亡)的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。所有接受培唑帕尼治疗的患者，无论基因型和年龄，都应监测肝功能。在培唑帕尼治疗开始之前，以及在第3、5、7、9周，应监测血清肝功能指标。此后，应在第3个月和第4个月以及有临床指征时进行监测。第4个月之后，应继续定期监测。培唑帕尼和辛伐他汀合用会增加ALT升高的风险，应谨慎用药并密切监测。
对于已存在肝损害的患者，基于治疗期间血清肝功能检查的结果，除建议轻度肝损害的患者采用培唑帕尼800mg每日一次，进行治疗和中度肝损害的患者将起始剂量降低至200mg每日一次外，尚无进一步的剂量调整指南。
2.高血压
在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作(高血压危象)。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久(培唑帕尼治疗开始后不超过1周)，即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。
3.可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后脑白质脑病综合征(RPLS)
培唑帕尼的治疗中曾有PRES/RPLS病例的报告。PRES/RPLS可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现PRES/RPLS的患者应永久终止培唑帕尼治疗。
4.间质性肺病(ILD)/肺炎
曾报告过与培唑帕尼相关的ILD(可能是致死性的，见不良反应)。应监测患者是否出现具有ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。
5.心功能不全/心力衰竭
在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。应监测血压，并及时采用抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量(根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗)。应密切监测患者是否有充血性心力衰竭的临床体征或症状。对于存在心功能不全风险(包括既往接受过蒽环类药物治疗)的患者，建议进行基线和定期的LVEF评价。

6.QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件(见[不良反应])。对于既往有QT间期延长病史的患者、服用有可能延长QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质(如钙，镁，钾)维持在正常范围内。
7.动脉血栓事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内发生过动脉血栓事件的患者。

8.静脉血栓栓塞事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和RCC人群的发生率分别为5%和2%。
9.血栓性微血管病
在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病(TMA)(见[不良反应])。出现TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到TMA逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。
10.出血事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生(见[不良反应])。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往6个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。
11.动脉瘤和动脉夹层
已有与VEGF通路抑制剂相关的动脉夹层和动脉瘤的报告，包括培唑帕尼的报告。在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能促使动脉瘤和/或动脉夹层的形成。因此，在开始培唑帕尼治疗前，存在该风险因素(如高血压或动脉瘤病史)的患者应慎重考虑用药。
12.胃肠穿孔和瘘
在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生(见[不良反应])。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。
13.伤口愈合
尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少7天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。
14.甲状腺功能减退
在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生(见[不良反应])。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。
15.蛋白尿
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。
16.气胸
在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。
17.肿瘤溶解综合征(TLS)
接受培唑帕尼治疗的患者中报告发生过TLS病例，包括致死性病例。通常肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水的患者有发生TLS的风险。在开始使用培唑帕尼之前应考虑采取预防措施，例如治疗高尿酸和静脉补液。应密切监测有风险的患者，并根据临床指征进行相应治疗。
18.感染
曾有严重感染(伴或不伴中性粒细胞减少症)病例的报告，有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。
19.药物相互作用
由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗。应考虑选择对CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗。曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。
由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)的抑制剂，其UGT1A1底物(如伊立替康)同时给药时应谨慎。
培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁。
20.对驾驶和使用机械能力的影响
尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据培唑帕尼的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。