恩沙替尼详细说明书



【贮藏】密封干燥处30℃以下保存



【适应症】本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。



【用法用量】

ALK 检测

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

剂量及给药方法

本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。

如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE，第4.03版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需调整剂量，本品的起始剂量为225mg 每日一次;首次减量至200mg  每日一次;第二次减量至150mg 每日一次。



【不良反应】

常见不良反应：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。

其他不良反应：QT 间期延长、呕吐、腹泻、窦性心动过速等。



【用药禁忌】有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。



【注意事项】

1  用前检测

·使用本品前存在肝功能异常风险因素（如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。

·患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。

·患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长 QT 间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。

3  剂量调整

·发生肝毒性事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

·发生 QT 间期延长事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

4  停用本品

·在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms，建议暂时停用本品，至 QTc 间期≤480ms 或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。

·本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生重度间质性肺病，应永久停止本品治疗。



【特殊人群用药】

妊娠

目前尚无有关妊娠女性服用本品的数据。动物研究显示本品具有胚胎和胎儿毒性。不建议在妊娠期间使用本品。

哺乳

尚不了解本品及其代谢物是否可经人乳分泌，尚无本品对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响的数据。由于对胎儿的潜在风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后 3 个月内停止哺乳。

避孕

必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。

育龄女性或性伴侣为育龄期女性的男性需在治疗期间和最后一次用药后 3 个月内确保有效避孕。

儿童用药

尚未确定儿童使用本品的安全性和有效性。

老年用药

临床试验中接受本品治疗的非小细胞肺癌患者（N=228）中位年龄为 67 岁，≥65 岁的患者（137 例，60.1%）使用本品的安全性特征与总体人群无明显差异。



【药物相互作用】

其他药物对伯瑞替尼的影响

CYP3A4 的强抑制剂或CYP3A4的强诱导剂：

临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。建议应避免本品和 CYP3A4 的强抑制剂（如伊曲康唑）或 CYP3A4 的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。

转运体抑制剂或诱导剂：

体外研究表明，伯瑞替尼不是 P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1，MATE2-K）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的底物，提示上述转运体抑制剂或诱导剂不会与临床剂量的伯瑞替尼发生相互作用而对伯瑞替尼的暴露量产生临床显著性影响。

伯瑞替尼对其他药物的影响

CYP 底物：

体外试验表明，伯瑞替尼对 CYP2C9 和 CYP2C19 抑制活性弱（IC50 分别为 1.19μM 和 5.35μM），对 CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 基本没有抑制作用（IC50>20μM）。在 0.2-2μM 浓度范围内，伯瑞替尼对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 无显著的诱导作用，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不会与上述 CYP 底物发生药物相互作用。

转运体底物：

体外研究表明，伯瑞替尼对乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1）、和有机阳离子转运蛋白（OCT2）的 IC50 分别为 6.38、5.52、7.86、4.65、7.25、3.96 和＞15μM，提示临床相关浓度的伯瑞替尼不太可能与上述转运体底物发生药物相互作用。

MATE2-K 底物类药物合用：

伯瑞替尼对多药及毒素外排转运蛋白（MATE2-K）的 IC50 为 0.276μM，提示伯瑞替尼临床相关浓度有可能抑制 MATE2-K，合用时可能会增加 MATE2-K 底物的暴露量，从而可能增加这些底物的不良反应，避免伯瑞替尼与 MATE2-K 底物类药物合用；如果合用无法避免，而且 MATE2-K 底物类药物最小的浓度变化可导致严重不良反应，请根据批准的处方信息降低 MATE2-K 底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。



【药代动力学】

食物对本品体内暴露有影响。与空腹状态相比，中国健康志愿者在高脂高热量餐（食物总热量约 800~1000 千卡，脂肪提供食物中约 50%的热量）后服用本品能够增加药物暴露（Cmax 增加 48%，AUC 增加 32%），并延迟药物的吸收（空腹和餐后 Tmax 中位数分别为 9.980 小时和 24.000 小时）。

临床前体外研究显示，伯瑞替尼可通过多种代谢酶代谢，CYP3A4 为代谢消除的主要酶亚型，CYP2C9 也参与了代谢清除，但其贡献率较低。临床人体物质平衡研究中，健康受试者单次口服 200mg 剂量的放射性标记的伯瑞替尼肠溶胶囊后，血浆中最主要放射性成分为原型药，占血浆总放射性暴露量的 51.99%，血浆中的主要循环代谢产物为 M2（N-去甲基代谢产物），占血浆总放射性暴露量的 37.60%，低于原型药的暴露量，且无 MET 激酶抑制活性。伯瑞替尼体内主要代谢途径为 N-去甲基。

本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

常见不良反应：外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。

其他不良反应：QT 间期延长、呕吐、腹泻、窦性心动过速等。

ALK 检测

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

剂量及给药方法

本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。

如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE，第4.03版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需调整剂量，本品的起始剂量为225mg 每日一次;首次减量至200mg  每日一次;第二次减量至150mg 每日一次。

1  用前检测

·使用本品前存在肝功能异常风险因素（如酗酒、肝转移、病毒性肝炎或既往有其他肝脏疾病、合并使用其他肝毒性药物等）的患者需要全面谨慎地评估风险获益。

·患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。

2  使用监测

·建议所有患者用药前及治疗期间应定期监测肝功能（包括但不限于：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素等）。

·患有充血性心力衰竭、电解质紊乱或使用已知能够延长 QT 间期的药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。

3  剂量调整

·发生肝毒性事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

·发生 QT 间期延长事件后应及时根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整。

4  停用本品

·在接受本品治疗期间，如连续两次独立心电图检测提示 QTc 间期＞500ms，建议暂时停用本品，至 QTc 间期≤480ms 或恢复至基线水平后，可下调一个剂量恢复用药。如果患者出现 QTc 间期延长并伴有下列任何一种情况时，应永久停用本品，并及时接受心血管专科治疗：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。

·本品治疗期间，疑似间质性肺疾病的病例应采用影像学、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、基础疾病等其他原因。发生间质性肺疾病的患者，应暂停本品治疗，根据说明书 用法用量 部分推荐的剂量调整建议进行剂量调整，并采取必要的治疗措施。一旦确定发生重度间质性肺病，应永久停止本品治疗。