Inotersen（Tegsedi）详细信息
【基本信息】
·通用名称：Inotersen
·商品名称：Tegsedi
·规格：284mg/ 1.5mL
·性状：透明、无色至淡黄色溶液
·成分：活性成分：Inotersen
     非活性成分：纯净水（注射用水）、盐酸和/或用于 pH 调节的氢氧化钠
·储存条件：在2°C至8°C的原容器中冷藏储存。不要冷冻。TEGSEDI可以在室温（最高30°C）下保存在原容器中长达6周;如果在6周内未使用，请丢弃 TEGSEDI。使用前至少30分钟从冷藏储存（2°C至8°C）中取出。避免暴露在30°C以上的温度下。
·有效期：见药品包装

【适应症】
适用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多神经病。

【用法用量】
1.剂量信息
推荐剂量：每周一次皮下注射284毫克。
给药时间：建议患者每周同一天注射，以保持剂量一致。
漏服处理：如果错过剂量，且距离下次预定剂量超过2天，应尽快补服；否则跳过错过剂量，继续按计划给药。
2.给药管理
给药方式：仅供皮下注射，注射部位包括腹部、大腿上部或上臂外侧。
首次注射：首次注射需在专业医护人员指导下进行，患者或护理人员需接受培训。
注射前检查：目视检查溶液是否变色或有颗粒物，避免在皮肤病变、受伤、纹身或疤痕处注射。避免在同一部位重复注射。
注射前准备：预装注射器需提前30分钟取出冷藏，达到室温后再使用，避免其他加热方法。
注射注意事项：每次注射需轮换部位，避免在腰围或衣物摩擦处注射；上臂注射需由他人操作。
3.启动前的评估：
在开始使用Tegsedi前，需测量血小板计数、血清肌酐、估计肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白与肌酐比值（UPCR）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素，并进行尿液分析。
4.治疗期间的监测：
· 在Tegsedi治疗期间和停药后8周内，需定期监测上述指标。
· 特别注意血小板计数的变化，根据血小板计数的不同范围，调整监测频率和给药建议。对于血小板计数较低的患者，可能需要暂停给药或接受糖皮质激素治疗。
· 对于尿蛋白与肌酐比值（UPCR）较高的患者，应谨慎评估是否适合开始或继续Tegsedi治疗，并根据肾功能变化调整治疗方案。
· 在治疗期间，每月监测肝脏指标，对于怀疑肝损伤的患者，应停用Tegsedi。

【不良反应】
1.严重不良反应：
· 血小板减少症：可能导致出血风险增加，需密切监测血小板计数。
· 肾小球肾炎和肾毒性：可能导致肾功能下降，需定期监测肾功能指标。
· 中风和头颈动脉夹层：虽然罕见，但一旦发生可能危及生命，需警惕相关症状。
· 炎症和免疫作用：包括超敏反应和抗体形成，可能导致治疗中断。
· 肝损伤：可能导致肝功能异常，需定期监测肝脏指标。
· 超敏反应：可能表现为严重的过敏反应，需立即停药并就医。
2.临床试验中的常见不良反应：
· 注射部位反应：是最常见的不良反应，包括疼痛、红肿、瘙痒等。
· 胃肠道反应：如恶心、呕吐、食欲下降等。
· 神经系统反应：如头痛、感觉异常等。
· 全身症状：如疲劳、发热、寒战等。
· 血液系统反应：如贫血、血小板减少症等。
· 心血管系统反应：如心律失常等。
· 其他反应：包括关节痛、肾功能下降、肝功能检查结果升高等。
3.免疫原性：部分患者在治疗过程中可能产生抗药抗体（ADA），但现有数据有限，无法明确抗体与不良反应之间的关联。

【禁忌】
禁用于以下患者：
血小板计数低于 100 x 109/L；
TEGSED引起的急性肾小球肾炎病史；
对TEGSEDI的超敏反应史。

【注意事项】
1.中风和颈头动脉夹层：这些不良事件发生在首次给药后2天内，并伴有细胞因子释放的症状。对患者进行中风和中枢神经系统动脉夹层症状的教育。
2.炎症和免疫作用：发生与炎症和免疫作用一致的严重神经系统不良反应。
3.肝损伤：治疗期间和出现肝功能障碍症状时，每4个月监测一次丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素。
4.超敏反应：如果出现这些，请停止并开始适当的治疗。
5.无法解释的血小板计数：抗血小板抗体与乙二胺四乙酸之间的反应：血小板聚集可导致无法解释的血小板测量;如果怀疑，请重复测试。
6.血清维生素 A 水平降低和推荐补充剂：补充推荐的每日维生素 A。如果出现提示维生素 A 缺乏症的眼部症状，请转诊给眼科医生。

【特殊人群用药】
1.怀孕：目前没有关于Tegsedi对孕妇的发育风险的详细数据，但由于Tegsedi可能会降低血清维生素A水平，建议服用Tegsedi的孕妇补充维生素A，因为维生素A对胚胎发育非常重要。
2.哺乳期：哺乳期使用应权衡母乳喂养的好处与Tegsedi对婴儿的潜在风险。
3.儿科使用：不推荐用于儿童。
4.老年使用：临床研究中包括65岁及以上的患者，未发现与年轻患者之间的药代动力学或有效性差异。但老年患者发生某些不良反应的风险可能增加，如充血性心力衰竭、发冷、肌痛和肢体疼痛。
5.肾功能损害：轻度至中度肾功能不全，无需调整剂量（eGFR≥30至<90 mL/min/1.73 m²）。尚未在严重肾功能不全或终末期肾病患者中研究。
6.肝功能损害：轻度肝功能损害：无需调整剂量。尚未在中度或重度肝功能损害患者中研究。

【药物相互作用】
1.抗血小板药物或抗凝药物：由于存在血小板减少症的风险，在使用抗血小板药物（例如腺苷、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛或噻氯匹定）时应谨慎使用，包括影响血小板的非处方产品（例如阿司匹林、非甾体抗炎药）或抗凝剂（例如肝素、华法林）。
2.肾毒性药物：由于肾小球肾炎和肾毒性的风险，在使用肾毒性药物和其他可能与TEGSEDI同时损害肾功能的药物时应谨慎使用。

【临床数据】
Tegsedi的疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验（研究1；NCT01737398）中得到证实，研究对象为由hATTR淀粉样变性引起的多发性神经病成年患者。
1.研究设计：
· 患者以2:1的比例随机分配，分别接受每周一次皮下注射Tegsedi（284 mg Inotersen，N=113）或安慰剂（N=60），持续65周。
· 77%的Tegsedi治疗患者和87%的安慰剂患者完成了66周的指定治疗。
2.主要疗效终点：
· 改良神经病变损伤量表+7（mNIS+7）：综合评估神经病变的客观指标，包括肌肉力量、反射、感觉等，最高分346.32分，分数越高表示病情越严重。
· 诺福克生活质量-糖尿病神经病变（QoL-DN）：患者报告的量表，评估神经病变对生活质量的影响，最高分136分，分数越高表示损伤越严重。
3.研究结果：
· mNIS+7评分：从基线到第66周，Tegsedi组平均变化为5.8分，安慰剂组为25.5分，Tegsedi组显著优于安慰剂组（差异-19.7分，95% CI：-26.4至-13.0，p<0.001）。
· QoL-DN评分：从基线到第66周，Tegsedi组平均变化为1.0分，安慰剂组为12.7分，Tegsedi组显著优于安慰剂组（差异-11.7分，95% CI：-18.3至-5.1，p<0.001）。
4.亚组分析：在所有亚组（包括年龄、性别、种族、地区、NIS评分、Val30Met突变状态和疾病分期）中，Tegsedi均显示出与安慰剂相比一致的疗效改善。
5.总结：在临床试验中，Tegsedi显著改善了hATTR淀粉样变性引起的多发性神经病患者的神经病变损伤和生活质量，且在不同亚组中均表现出一致的疗效。

【药代动力学】
1.吸收：皮下注射后，Tegsedi迅速被吸收到体循环中，达到最大血浆浓度（Cmax）的时间为2到4小时，且吸收呈剂量依赖性。
2.分配：Tegsedi与血浆蛋白的结合度非常高，超过94%，且与药物浓度无关。根据动物研究，Tegsedi迅速分布到全身，尤其在肾脏和肝脏中浓度较高。它不穿过血脑屏障。
3.消除：Tegsedi的半衰期较长，约为32.3天，主要通过代谢清除。全身清除率为3.18 L/h。
4.代谢：Tegsedi在体内通过核酸酶代谢成不同长度的核苷酸。
5.排泄：在给药后的24小时内，约不到1%的药物未改变形式地通过尿液排出。
6.特定人群：
· 年龄、性别和种族对Tegsedi的药代动力学无显著影响。轻度或中度肾功能损害（eGFR ≥30至<90 mL/min/1.73 m²）以及轻度肝功能损害（如AST或胆红素轻度升高）不会影响药物的暴露或TTR的降低。
· 尚未在严重肾功能损害、终末期肾病、重度肝功能损害患者或接受过肝移植的患者中进行研究。

如果您有任何疑问或需要进一步的解释，请随时咨询专业医生或药师。

适用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多神经病。

1.严重不良反应：
· 血小板减少症：可能导致出血风险增加，需密切监测血小板计数。
· 肾小球肾炎和肾毒性：可能导致肾功能下降，需定期监测肾功能指标。
· 中风和头颈动脉夹层：虽然罕见，但一旦发生可能危及生命，需警惕相关症状。
· 炎症和免疫作用：包括超敏反应和抗体形成，可能导致治疗中断。
· 肝损伤：可能导致肝功能异常，需定期监测肝脏指标。
· 超敏反应：可能表现为严重的过敏反应，需立即停药并就医。
2.临床试验中的常见不良反应：
· 注射部位反应：是最常见的不良反应，包括疼痛、红肿、瘙痒等。
· 胃肠道反应：如恶心、呕吐、食欲下降等。
· 神经系统反应：如头痛、感觉异常等。
· 全身症状：如疲劳、发热、寒战等。
· 血液系统反应：如贫血、血小板减少症等。
· 心血管系统反应：如心律失常等。
· 其他反应：包括关节痛、肾功能下降、肝功能检查结果升高等。
3.免疫原性：部分患者在治疗过程中可能产生抗药抗体（ADA），但现有数据有限，无法明确抗体与不良反应之间的关联。

1.剂量信息
推荐剂量：每周一次皮下注射284毫克。
给药时间：建议患者每周同一天注射，以保持剂量一致。
漏服处理：如果错过剂量，且距离下次预定剂量超过2天，应尽快补服；否则跳过错过剂量，继续按计划给药。
2.给药管理
给药方式：仅供皮下注射，注射部位包括腹部、大腿上部或上臂外侧。
首次注射：首次注射需在专业医护人员指导下进行，患者或护理人员需接受培训。
注射前检查：目视检查溶液是否变色或有颗粒物，避免在皮肤病变、受伤、纹身或疤痕处注射。避免在同一部位重复注射。
注射前准备：预装注射器需提前30分钟取出冷藏，达到室温后再使用，避免其他加热方法。
注射注意事项：每次注射需轮换部位，避免在腰围或衣物摩擦处注射；上臂注射需由他人操作。
3.启动前的评估：
在开始使用Tegsedi前，需测量血小板计数、血清肌酐、估计肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白与肌酐比值（UPCR）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素，并进行尿液分析。
4.治疗期间的监测：
· 在Tegsedi治疗期间和停药后8周内，需定期监测上述指标。
· 特别注意血小板计数的变化，根据血小板计数的不同范围，调整监测频率和给药建议。对于血小板计数较低的患者，可能需要暂停给药或接受糖皮质激素治疗。
· 对于尿蛋白与肌酐比值（UPCR）较高的患者，应谨慎评估是否适合开始或继续Tegsedi治疗，并根据肾功能变化调整治疗方案。
· 在治疗期间，每月监测肝脏指标，对于怀疑肝损伤的患者，应停用Tegsedi。

1.中风和颈头动脉夹层：这些不良事件发生在首次给药后2天内，并伴有细胞因子释放的症状。对患者进行中风和中枢神经系统动脉夹层症状的教育。
2.炎症和免疫作用：发生与炎症和免疫作用一致的严重神经系统不良反应。
3.肝损伤：治疗期间和出现肝功能障碍症状时，每4个月监测一次丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和总胆红素。
4.超敏反应：如果出现这些，请停止并开始适当的治疗。
5.无法解释的血小板计数：抗血小板抗体与乙二胺四乙酸之间的反应：血小板聚集可导致无法解释的血小板测量;如果怀疑，请重复测试。
6.血清维生素 A 水平降低和推荐补充剂：补充推荐的每日维生素 A。如果出现提示维生素 A 缺乏症的眼部症状，请转诊给眼科医生。