氟达拉滨（福达华）中文说明书

规格:50mg

性状:本品为白色冻干块状物。

适应症:

用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者接受过至少一个标准的含烷化 剂方案的治疗，并且在治疗期间或治疗后，病情没有改善或持续进展。

用法用量:

成人常规剂量：静脉滴注一日25mg/m2，持续30分钟，连用5日。然后停药23日(即28日为1个疗程)。疗程取决于疗效及患者对药物的耐受性(一般至少需6个疗程)。

不良反应:

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、服泻、胃炎和皮肤皮疹磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导，最常报告的不良事件和与药物明显相关的不良反应按人体系统分类列出如下。它们的发生频率（常见≥1%少见≥0%但<1%）是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉演的因果关系罕见的不良事件（<0.1%）的发现主要来自上市后的经验。

1、全身：常见报告有发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状。

2、血液和淋巴系统：

（1）在应用磷酸氮达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变（白细胞减少、血小板减少和贫血）的报告.骨髓抑制可以是严重和有累积效应的。磷酸氮达拉滨长时间减少T淋巴细胞计数的作用可以导致机会性感染的危险性增加，机会性感染包括由于潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在罕见的病倒中，曾经描述过接受磷酸氛达拉滨治疗的患者发生过骨髓增生异常综合症（MDS）。这些患者大部分以前，同时或者随后接受过烷化剂或者放射治疗。磷酸氮达拉滨的单独治疗与MDS发生的风险增高无关。

（2）在接受磷酸达拉滨治疗的患者中少见有显著的自身免疫疾病的临床表现见

3、代谢与营养异常：在接受磷酸氪达拉滨治疗的患者中有肿溶解综合症的报告，这一合并症可包括高尿酸血症、高硝酸血症、低钙血、症代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿症和肾衰、胁腹疼痛和血尿可以是该综合症的首发症状。

4、常见有水肿的报告。

5、肝脏和胰腺酶水平的改变少见。

6、神经系统：昏迷和焦虑不安罕见精神混乱少见外周神经病变常见。

7、特殊感觉：磷酸达拉滨治疗的患者常见报告视觉障碍。罕见病例出现过视神经炎、视神经病变和失明。

8、呼吸系统：常见肺炎发生与磷酸氮达拉滨治疗有关。伴有呼吸困难和咳嗽症状的对磷酸氟达拉滨肺过敏反应肺没润肺炎/肺纤维化）少见。

9、消化系统：胃肠紊乱，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸达拉滨治疗的患者发生主要与血小板减少相关的胃肠道出血。

10、心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病者中罕见有发生心衰和心律失常的病例报导。

11、尿生殖系统：用磷酸氮达拉滨治疗的患者罕见有出血性膀胱炎的报告。

12、皮肤及其附鹰器：用磷酸氟达拉滨治疗的患者皮肤皮疹常有报导。

13、罕见的病例发生Stevens-Johnson综合症或毒性表皮坏死溶离（Lycll，s综合症）

用药禁忌:

• 对本品的活性成分或辅料过敏的患者禁用本品。

• 肌酐清除率小于30ml/min的肾功能不全患者禁用本品。

• 失代偿性溶血性贫血的患者禁用本品。

• 妊娠及哺乳期禁用本品。

注意事项:

一般使用生理盐水稀释。大剂量使用可引起迟发性失明、昏迷及死亡等不可逆性中枢神经系统毒性。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或发育不全从而导致全血细胞减少症，有时可导致死亡的报告。在所报告的病例中有临床意义的细胞减少持续的时间约为两个月至一年。应该严密监测接受本药治疗的患者出现溶血的征象。一旦发生溶血，建议中断本药的治疗。输血和应用肾上腺素皮质激素是治疗自身免疫性溶血性贫血最常用的方法。孕妇不宜使用。接受磷酸氟达拉滨治疗期间不得哺乳；治疗前已开始哺乳的患者应停止哺乳。

特殊人群用药:
• 儿童和青少年患者

由于缺少安全性和有效性相关数据，18岁以下儿童不推荐使用磷酸氟达拉滨。

• 老年患者

磷酸氟达拉滨用于老年人（>75岁）的数据有限，因此这些患者使用磷酸氟达拉滨时应慎重。

• 肾功能不全患者

对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率在30－70ml/min之间时，剂量应减少 50%，并且要严密监测血液学改变以评价药物的毒性。 如果肌酐清除率小于30ml/min。应禁用磷酸氟达拉滨治疗。

• 肝功能不全患者

尚未在肝功能不全患者中进行过安全性和有效性研究。

药物相互作用:在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁（脱氧柯福霉素）治疗CLL时，出现了致命性 肺毒性，其高发生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟达拉滨时不推荐合用喷司他丁。 双嘧达莫及其它腺苷吸收抑制剂可以减弱磷酸氟达拉滨的治疗效果。 临床研究和体外试验表明，磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷联合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性 代谢产物)在白血病细胞内的浓度和细胞外的量。对Ara-C的血液浓度和代谢率无影响。

临床数据:

氟达拉滨的两项单臂开放标签研究已在至少一种先前含有标准烷化剂方案难治性的 CLL 成年患者中进行。在 M.D. 安德森癌症中心 （MDAH） 进行的一项研究中，48 名患者接受了 22 至 40 mg/m 的剂量治疗2每天服用 5 天，每 28 天服用一次。西南肿瘤学组 （SWOG） 进行的另一项研究涉及 31 名接受 15 至 25 mg/m 剂量治疗的患者2每天服用 5 天，每 28 天服用一次。MDAH 和 SWOG 研究的总体客观缓解率分别为 48% 和 32%。两项研究的完全缓解率均为 13%;MDAH 研究的部分缓解率为 35%，SWOG 研究为 19%。这些反应率是使用美国国家癌症研究所 CLL 工作组制定的标准化反应标准获得的，并且在既往接受过大量治疗的患者中获得。氟达拉滨在难治性患者中诱导显着反应率的能力表明与常用的抗 CLL 药物的交叉耐药性最小。MDAH 和 SWOG 研究的中位缓解时间分别为 7 周 （1 至 68 周） 和 21 周 （1 至 53 周）。疾病控制的中位持续时间为 91 周 （MDAH） 和 65 周 （SWOG）。在 MDAH 和 SWOG 研究中，所有接受氟达拉滨治疗的难治性 CLL 患者的中位生存期分别为 43 周和 52 周。12 名 MDAH 反应者中有 7 名 （58%） 和 7 名 SWOG 反应者中有 5 名 （71%） 在基线时处于 III 期或 IV 期，Rai 分期改善为 II 期或更好。在联合研究中，贫血患者亚组的平均血红蛋白浓度从基线时的 9 g/dL 提高到反应时的 11.8 g/dL。同样，平均血小板计数从 63,500/mm 提高3至 103,300/毫米3在基线时血小板减少症患者亚组的反应时。

药代动力学:

1、氟达拉滨（2F-ara-A）血浆和尿液药代动力学：迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP）后氟达拉滨（2F-ara-A）的药代动力学进行了研究。2F-ara-A在CLL和Lg-NHL患者中显示出相似的药代动力学特点。在肿瘤患者中，没有发现2F-ara-A药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨的细胞毒性以剂量依赖的方式抑制造血。

（1）分布和代谢：

① 2F-ara-AMP是氟达拉滨（2F-ara-A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸2F-ara-A。另外一种代谢产物，2F-ara-次黄嘌呤在狗中代表主要的代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。

② 给CLL患者单次剂量输注2F-ara-AMP25mg/m2持续30分钟，输注结束时，2F-ara-A达到平均血浆峰浓度3.5-3.7mM。输注第5个剂量后，相应的2F-ara-A浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到4.4-4.8mM。在5天的治疗方案中，2F-ara-A血浆谷浓度增加了大约2倍。经过数个治疗周期后的2F-ara-A的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分3个时相。初始相半衰期约为5分钟，中间相半衰期为1-2小时，终末相半衰期约为20小时。

通过2F-ara-A药代动力学研究之间的比较得出，2F-ara-A平均血浆总清除率（CL）是79ml/min/m2（2.2ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是83l/m2（2.41/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射磷酸氟达拉滨后，2F-ara-A血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，提示与药物剂量无关。

（2）清除：2F-ara-A主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的40-60%通过尿液排出。在实验室动物中用3H-2F-ara-AMP进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。

（3）患者特点：肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F-ara-A没有显著的蛋白结合倾向。

2、三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学：2F-ara-A能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐2F-ara-ATP是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL患者白血病淋巴细胞中的2F-ara-ATP浓度达峰中位时间是4小时，峰浓度差异显著，中位值约为20mM。白血病细胞内的2F-ara-ATP水平远高于血浆中2F-ara-A的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的2F-ara-A暴露（包括2F-ara-A的浓度和培养时间）与细胞内2F-ara-ATP的浓度呈线性关系，2F-ara-ATP从靶细胞清除的中位半衰期是15和23小时。

贮藏:

室温（最高温度30℃）保存

适应症:

用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者接受过至少一个标准的含烷化 剂方案的治疗，并且在治疗期间或治疗后，病情没有改善或持续进展。

不良反应:

基于静脉内使用磷酸氟达拉滨的经验，最常见的不良反应有骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战和包括肺炎的感染。其它常见的报告事件包括水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、服泻、胃炎和皮肤皮疹磷酸氟达拉滨治疗的患者中出现过严重的机会性感染。已经有引起死亡的严重不良事件的报导，最常报告的不良事件和与药物明显相关的不良反应按人体系统分类列出如下。它们的发生频率（常见≥1%少见≥0%但<1%）是依据临床试验的资料，而没有考虑与磷酸氟达拉演的因果关系罕见的不良事件（<0.1%）的发现主要来自上市后的经验。

1、全身：常见报告有发热、寒战、感染、不适、虚弱和疲倦等症状。

2、血液和淋巴系统：

（1）在应用磷酸氮达拉滨治疗的大多数病例中都有血液学改变（白细胞减少、血小板减少和贫血）的报告.骨髓抑制可以是严重和有累积效应的。磷酸氮达拉滨长时间减少T淋巴细胞计数的作用可以导致机会性感染的危险性增加，机会性感染包括由于潜伏病毒的活化，如进行性多灶性脑白质病。在罕见的病倒中，曾经描述过接受磷酸氛达拉滨治疗的患者发生过骨髓增生异常综合症（MDS）。这些患者大部分以前，同时或者随后接受过烷化剂或者放射治疗。磷酸氮达拉滨的单独治疗与MDS发生的风险增高无关。

（2）在接受磷酸达拉滨治疗的患者中少见有显著的自身免疫疾病的临床表现见

3、代谢与营养异常：在接受磷酸氪达拉滨治疗的患者中有肿溶解综合症的报告，这一合并症可包括高尿酸血症、高硝酸血症、低钙血、症代谢性酸中毒、高钾血症、血尿、尿酸结晶尿症和肾衰、胁腹疼痛和血尿可以是该综合症的首发症状。

4、常见有水肿的报告。

5、肝脏和胰腺酶水平的改变少见。

6、神经系统：昏迷和焦虑不安罕见精神混乱少见外周神经病变常见。

7、特殊感觉：磷酸达拉滨治疗的患者常见报告视觉障碍。罕见病例出现过视神经炎、视神经病变和失明。

8、呼吸系统：常见肺炎发生与磷酸氮达拉滨治疗有关。伴有呼吸困难和咳嗽症状的对磷酸氟达拉滨肺过敏反应肺没润肺炎/肺纤维化）少见。

9、消化系统：胃肠紊乱，如恶心、呕吐、食欲不振、腹泻和胃炎常见。有报告用磷酸达拉滨治疗的患者发生主要与血小板减少相关的胃肠道出血。

10、心血管系统：在磷酸氟达拉滨治疗的病者中罕见有发生心衰和心律失常的病例报导。

11、尿生殖系统：用磷酸氮达拉滨治疗的患者罕见有出血性膀胱炎的报告。

12、皮肤及其附鹰器：用磷酸氟达拉滨治疗的患者皮肤皮疹常有报导。

13、罕见的病例发生Stevens-Johnson综合症或毒性表皮坏死溶离（Lycll，s综合症）

用法用量:

成人常规剂量：静脉滴注一日25mg/m2，持续30分钟，连用5日。然后停药23日(即28日为1个疗程)。疗程取决于疗效及患者对药物的耐受性(一般至少需6个疗程)。

注意事项:

一般使用生理盐水稀释。大剂量使用可引起迟发性失明、昏迷及死亡等不可逆性中枢神经系统毒性。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或发育不全从而导致全血细胞减少症，有时可导致死亡的报告。在所报告的病例中有临床意义的细胞减少持续的时间约为两个月至一年。应该严密监测接受本药治疗的患者出现溶血的征象。一旦发生溶血，建议中断本药的治疗。输血和应用肾上腺素皮质激素是治疗自身免疫性溶血性贫血最常用的方法。孕妇不宜使用。接受磷酸氟达拉滨治疗期间不得哺乳；治疗前已开始哺乳的患者应停止哺乳。