普纳替尼详细说明书

基本信息

通用名称：普纳替尼、Ponatinib

商品名称：Iclusig

英文名称：Ponatinib

生产厂家：Ariad （阿瑞雅德制药公司）、印度碧康、老挝卢修斯

 

适应症：

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 （Ph+ ALL）

新诊断的 Ph+ ALL 联合化疗。
作为 Ph+ ALL 的单一疗法，对于没有其他激酶抑制剂或 T315I 阳性 Ph+ ALL 的患者。

慢性粒细胞白血病 （CML）

对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期 （CP） CML。

加速期 （AP） 或急变期 （BP） CML 无其他激酶抑制剂指征。

T315I 阳性 CML（慢性期、加速期或急变期）。

剂量和给药

诊断的 Ph+ ALL的推荐剂量：起始剂量为 30 毫克口服，每天一次，联合化疗，在诱导结束时达到 MRD 阴性 （≤0.01% BCR：：ABL1/ABL1） CR 后，减少至 15 毫克，每天一次。

对于没有其他激酶抑制剂或 T315I 阳性 Ph+ ALL 的 Ph+ ALL 单药治疗推荐剂量：起始剂量为 45 mg，口服，每天一次。

CP-CML 的推荐剂量：起始剂量为 45 毫克口服，每天一次，在达到 ≤1% BCR：：ABL1IS 后减少至 15 毫克，每天一次。

AP-CML 和 BP-CML 的推荐剂量：起始剂量为 45 毫克，口服，每天一次。

肝功能损害：有关肝功能损害的剂量调整，请参阅完整的处方信息。

ICLUSIG可随餐服用或空餐服用。

剂型和强度

片剂：10 毫克、15 毫克、30 毫克和 45 毫克。

禁忌

无

注意事项

高血压：监测血压并根据临床指征管理高血压。若高血压未得到医学控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。

胰腺炎：监测血清脂肪酶。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度停用 ICLUSIG。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，评估胰腺炎。

神经病变：监测周围和颅神经病变的症状。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

眼毒性：在基线时进行全面的眼科检查，并在治疗期间定期进行。

出血：监测出血情况，并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

体液潴留：监测体液潴留并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

心律失常：监测心律失常的体征或症状，并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

骨髓抑制：前 3 个月每 2 周进行一次全血细胞计数，然后每月或根据临床指征进行一次。若ANC低于1 × 109/L或血小板低于50 ×10 9/L，应中断ICLUSIG，直至ANC至少1.5 × 109/L，血小板至少75 ×10 9/L，然后恢复相同或减量剂量。

肿瘤溶解综合征：开始ICLUSIG治疗前，确保充分补液并纠正升高的尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）：中断ICLUSIG直至消退。RPLS消退后患者恢复ICLUSIG的安全性尚不清楚。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：择期手术前至少1周停用ICLUSIG。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复使用ICLUSIG的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

不良反应

ICLUSIG单药治疗：皮疹及相关疾病、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲劳、体液潴留和水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能障碍和AOEs。最常见的 3 级或 4 级实验室异常 （>20%） 是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和白细胞减少。

ICLUSIG联合化疗：肝功能障碍、关节痛、皮疹及相关疾病、头痛、发热、腹痛、便秘、乏力、恶心、口腔黏膜炎、高血压、胰腺炎/脂肪酶升高、外周神经病变、出血、发热性中性粒细胞减少、体液潴留和水肿、呕吐、感觉异常和心律失常。最常见的 3 级或 4 级实验室异常 （>20%） 是白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、脂肪酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。

药物相互作用

强效CYP3A抑制剂：如果无法避免合用，应避免合用或减少ICLUSIG剂量。

强 CYP3A 诱导剂：避免共同给药。

用于特定人群
 怀孕

风险总结

根据在动物身上的研究结果及其作用机制，ICLUSIG给药给孕妇可造成胎儿损伤。尚无关于孕妇使用ICLUSIG的可用数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕大鼠口服 ponatinib 的剂量低于人类暴露的剂量（最大推荐人类剂量为 45 毫克/天）会导致不良发育影响。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

研究了 Ponatinib 对器官发生过程中口服 0.3 mg/kg/天、1 mg/kg/天和 3 mg/kg/天的妊娠大鼠胚胎-胎儿发育的影响 （每组 25 只大鼠）。在 3 mg/kg/天的母体毒性剂量（相当于接受最大推荐剂量 45 mg/天的患者的 AUC）时，ponatinib 引起胚胎-胎儿毒性，表现为吸收增加、体重减轻、外部改变、多发性软组织和骨骼改变以及骨化减少。在 1 mg/kg/天时也观察到胚胎-胎儿毒性（在接受最大推荐剂量 45 mg/天的患者中，大约是 AUC 的 24%），并且涉及多种胎儿软组织和骨骼改变，包括骨化减少。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在 ponatinib、对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能发生严重不良反应，建议女性在ICLUSIG治疗期间和末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

孕妇使用ICLUSIG可造成胎儿伤害

早早孕检测

在开始使用ICLUSIG之前，应核实具有生殖潜力的雌性妊娠状态。

避孕

女性

建议育龄女性在ICLUSIG治疗期间和末次给药后3周内采取有效避孕措施。

不孕症

女性

根据动物数据，ponatinib 可能会损害具有生殖潜力的雌性的生育能力 。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否是可逆的。

 儿科使用

ICLUSIG在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物毒性数据

在 15 日龄大鼠中进行幼年毒性研究，每天口服 0.75 mg/kg/天、1.5 mg/kg/天或 3 mg/kg/天的普纳替尼，持续 21 天。在本研究中，未观察到 ponatinib 对幼年大鼠发育参数 （阴道开口、包皮分离或骨骼测量） 的不利影响。从产后第 15 天 （pp） 开始，幼年大鼠每天口服 3 mg/kg/天的 ponatinib 导致治疗开始后 6 至 7 天与炎症作用相关的死亡。3 mg/kg/天的剂量大约是儿童最大推荐人类剂量 45 mg/天的 0.32 倍（以 mg/m2 为基础）。

老年使用

在163例接受ICLUSIG治疗PhALLCON治疗的Ph+ALL患者中，21%年龄在65岁及以上，7%年龄在75岁及以上。总体而言，65岁或以上患者与年轻患者相比，ICLUSIG的疗效差异无统计学意义。AOE 发生于 21% （7/34） 的 65 岁及以上患者和 2.3% （3/129） 的 65 岁以下患者。

在94例接受ICLUSIG起始剂量45 mg的OPTIC的CP-CML患者中，17%年龄在65岁及以上，2.1%年龄在75岁及以上。与 65 岁以下的患者 （47%） 相比，65 岁及以上患者在 12 个月时的 BCR：：ABL1IS 发生率较低 ≤1% （27%）。38% （6/16） 的 65 岁及以上患者和 9% （7/78） 的 65 岁以下患者发生 AOE。

在接受ICLUSIG治疗PACE治疗的449例患者中，35%的患者年龄在65岁及以上，8%的患者年龄在75岁及以上。在 CP-CML 患者中，与 65 岁以下患者 （65%） 相比，65 岁及以上患者的主要细胞遗传学反应率 （40%） 较低。在 AP-CML 、 BP-CML 和 Ph+ ALL 患者中，65 岁及以上患者的血液学反应率 （45%） 与 65 岁以下患者 （44%） 相似。35% （54/155） 的 65 岁及以上患者和 21% （61/294） 的 65 岁以下患者发生 AOE 。

65 岁或以上的患者更容易出现不良反应，包括血管阻塞、血小板计数减少、外周水肿、脂肪酶升高、呼吸困难、虚弱、肌肉痉挛和食欲下降。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为肝、肾或心脏功能下降的频率更高，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能损害

患者，对于已有肝功能损害（Child-Pugh A、B或C）的患者，应减少ICLUSIG的起始剂量。对于新诊断的Ph+ ALL患者，轻度肝功能损害患者（Child-Pugh A）给予ICLUSIG时，不推荐调整剂量。新诊断的 Ph+ ALL 患者既往存在中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）的临床数据不可用，应密切监测患者不良反应发生率的潜在增加。发生不良反应时调整ICLUSIG剂量。尚未在肝功能损害患者中研究多剂量或剂量高于 30 mg 的安全性。

临床研究

新诊断的Ph+ ALL

临床试验：PhALLCON（NCT03589326）

研究对象：纳入了245例新诊断的Ph+ ALL患者

治疗方案：

ICLUSIG组：患者接受每日一次的30 mg ICLUSIG口服治疗，诱导期结束后剂量减至15 mg（如果达到MRD阴性完全缓解）。

伊马替尼组：患者接受每日一次的600 mg伊马替尼口服治疗。

联合化疗：两组均联合使用特定的化疗方案，包括诱导期、巩固期和维护期的不同药物组合。

主要疗效：

在诱导治疗结束时，ICLUSIG组达到MRD阴性完全缓解（CR）的患者比例显著高于伊马替尼组（30% vs 12%，p=0.0004）。

诱导结束时，两组的完全缓解率也有所不同，ICLUSIG组为79%，伊马替尼组为63%。

其他发现：

ICLUSIG组总体造血干细胞移植（HSCT）的发生率为34%，而伊马替尼组为48%。

慢性期CML（CP-CML）

临床试验：OPTIC（NCT02467270）

研究对象：282例对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的CP-CML患者

治疗方案：患者接受起始剂量为45 mg、30 mg或15 mg的ICLUSIG，每日一次。达到特定分子学反应后，剂量减至15 mg。

主要疗效（以45 mg起始剂量组为例）：

12个月时，44%的患者达到了≤1%的BCR:ABL1IS（国际标准化比率）。

在T315I突变和无T315I突变的患者中，分子反应率均为44%。

12个月时，主要细胞遗传学反应（MCyR）率为48%。

慢性期、加速期、急变期CML及Ph+ ALL

临床试验：PACE（NCT01207440）

研究对象：449例患者，涵盖CP-CML、AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL，均对先前激酶抑制剂耐药或不耐受

治疗方案：所有患者均接受起始剂量为45 mg的ICLUSIG，每日一次。

主要疗效：

CP-CML患者：12个月时的主要细胞遗传学反应率为55%，T315I突变队列中更是高达70%。

AP-CML患者：6个月时的主要血液学反应率为57%，完全血液学反应率为51%。

BP-CML患者：6个月时的主要血液学反应率为31%，完全血液学反应率为21%。

Ph+ ALL患者：6个月时的主要血液学反应率为41%，完全血液学反应率为34%。

贮藏：

储存在 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）下;允许偏差至 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）。

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 （Ph+ ALL）

新诊断的 Ph+ ALL 联合化疗。
作为 Ph+ ALL 的单一疗法，对于没有其他激酶抑制剂或 T315I 阳性 Ph+ ALL 的患者。

慢性粒细胞白血病 （CML）

对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期 （CP） CML。

加速期 （AP） 或急变期 （BP） CML 无其他激酶抑制剂指征。

T315I 阳性 CML（慢性期、加速期或急变期）。

ICLUSIG单药治疗：皮疹及相关疾病、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲劳、体液潴留和水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能障碍和AOEs。最常见的 3 级或 4 级实验室异常 （>20%） 是血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和白细胞减少。

ICLUSIG联合化疗：肝功能障碍、关节痛、皮疹及相关疾病、头痛、发热、腹痛、便秘、乏力、恶心、口腔黏膜炎、高血压、胰腺炎/脂肪酶升高、外周神经病变、出血、发热性中性粒细胞减少、体液潴留和水肿、呕吐、感觉异常和心律失常。最常见的 3 级或 4 级实验室异常 （>20%） 是白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、脂肪酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。

诊断的 Ph+ ALL的推荐剂量：起始剂量为 30 毫克口服，每天一次，联合化疗，在诱导结束时达到 MRD 阴性 （≤0.01% BCR：：ABL1/ABL1） CR 后，减少至 15 毫克，每天一次。

对于没有其他激酶抑制剂或 T315I 阳性 Ph+ ALL 的 Ph+ ALL 单药治疗推荐剂量：起始剂量为 45 mg，口服，每天一次。

CP-CML 的推荐剂量：起始剂量为 45 毫克口服，每天一次，在达到 ≤1% BCR：：ABL1IS 后减少至 15 毫克，每天一次。

AP-CML 和 BP-CML 的推荐剂量：起始剂量为 45 毫克，口服，每天一次。

肝功能损害：有关肝功能损害的剂量调整，请参阅完整的处方信息。

ICLUSIG可随餐服用或空餐服用。

注意事项

高血压：监测血压并根据临床指征管理高血压。若高血压未得到医学控制，应中断、减量或停用ICLUSIG。

胰腺炎：监测血清脂肪酶。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度停用 ICLUSIG。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，评估胰腺炎。

神经病变：监测周围和颅神经病变的症状。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

眼毒性：在基线时进行全面的眼科检查，并在治疗期间定期进行。

出血：监测出血情况，并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

体液潴留：监测体液潴留并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

心律失常：监测心律失常的体征或症状，并根据临床指征管理患者。中断，然后以相同或减少的剂量恢复，或根据复发/严重程度停用ICLUSIG。

骨髓抑制：前 3 个月每 2 周进行一次全血细胞计数，然后每月或根据临床指征进行一次。若ANC低于1 × 109/L或血小板低于50 ×10 9/L，应中断ICLUSIG，直至ANC至少1.5 × 109/L，血小板至少75 ×10 9/L，然后恢复相同或减量剂量。

肿瘤溶解综合征：开始ICLUSIG治疗前，确保充分补液并纠正升高的尿酸水平。

可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）：中断ICLUSIG直至消退。RPLS消退后患者恢复ICLUSIG的安全性尚不清楚。

伤口愈合受损和胃肠道穿孔：择期手术前至少1周停用ICLUSIG。大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复使用ICLUSIG的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性： 可造成胎儿伤害。告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。