阿仑单抗详细说明书

基本信息

通用名称：阿仑单抗

商品名称: campath

英文名称：Alemtuzumab

生产厂家：法国Sanofi-Aventis（赛诺菲）公司

适应症和用途

CAMPATH 适用于单药治疗 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL)。

剂型和规格

注射液：30 mg/1 mL单剂量小瓶

用法用量

给药方案和给药

在2小时内静脉输注给药。请勿静脉推注给药。

推荐给药方案

逐渐递增至最大推荐单次剂量30 mg。在开始给药时或治疗期间暂停给药≥7天时，需要递增剂量。通常可在3-7天内递增至30 mg。

禁忌症

对于存在严重活动性感染的患者，阿仑单抗是禁用的，必须等待感染完全治愈后才能考虑使用。

高血压患者若其病情未得到有效控制，也不应使用阿仑单抗。

有头颈部动脉夹层病史的患者同样被禁止使用阿仑单抗。

对于有心绞痛或心肌梗死病史的患者，阿仑单抗也是禁用的。

存在凝血异常，包括正在接受抗血小板治疗或抗凝治疗的患者，也不适合使用阿仑单抗。

阿仑单抗仅限于治疗多发性硬化症，不适用于其他自身免疫性疾病的治疗。

孕妇及哺乳期妇女由于药物可能对胎儿造成危害，因此也被列为禁用人群。

对阿仑单抗或其任何辅料过敏的患者，同样不能使用此药物。

在18岁以下儿童中，由于尚未确定阿仑单抗的安全性和有效性，因此该年龄段的患者也被禁止使用。

对于65岁以上的老年人，虽然相关研究有限，但在使用阿仑单抗前需要仔细评估其风险和收益。

对于已知对阿仑单抗输注反应敏感的患者，使用时应格外谨慎。

其他特定情况，如严重肝肾功能不全、心力衰竭以及正在接受放疗或化疗的癌症患者等，也应禁止使用阿仑单抗。

不良反应

最常见的不良反应 (≥10%)：血细胞减少、输注相关反应、巨细胞病毒 (CMV) 和其他感染、恶心、呕吐、腹泻和失眠。

警告和注意事项
血细胞减少

在接受 CAMPATH 的患者中曾报告重度（包括致死性）自身免疫性贫血和血小板减少症以及骨髓抑制延长。

此外，在推荐剂量的 CAMPATH 治疗后，已报告溶血性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓再生障碍性贫血和发育不全。CAMPATH单次给药剂量大于 30 mg 或每周累积剂量大于 90 mg 会增加全血细胞减少的发生率。

如果发生重度血细胞减少，暂停CAMPATH（淋巴细胞减少除外）。因自身免疫性血细胞减少症或复发性/持续性重度血细胞减少症（淋巴细胞减少症除外）而停药 。尚无关于自身免疫性血细胞减少或骨髓再生障碍性贫血患者重新开始 CAMPATH 治疗的安全性数据。

CAMPATH 治疗期间每周获得全血细胞计数 (CBC)，如果发生贫血恶化、中性粒细胞减少症或血小板减少症，则更频繁。评估治疗后的CD4 + 计数，直至恢复至200个细胞/L。

输液相关反应

CAMPATH 输注期间或输注后不久发生的不良反应包括发热、寒战、恶心、低血压、荨麻疹、呼吸困难、皮疹、呕吐和支气管痉挛 。在临床试验中，输注相关反应的频率在治疗的第一周最高。监测上述体征和症状，并在出现3级或4级输液相关反应时暂停输注。

在上市后报告中发现了以下严重（包括致死性）输注相关反应：晕厥、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、呼吸骤停、心律失常、心肌梗死、急性心功能不全、心脏骤停、血管性水肿和过敏样休克。

根据推荐的剂量递增方案开始 CAMPATH 治疗。每次给药前，预先给予患者抗组胺药和对乙酰氨基酚。根据需要对输液相关反应进行适当的医疗管理（例如，糖皮质激素、肾上腺素、哌替啶）。如果治疗中断7天或7天以上，以逐渐递增的剂量恢复 CAMPATH 。

免疫抑制/感染

CAMPATH 治疗导致重度和长期淋巴细胞减少，同时机会性感染的发生率增加 。在 CAMPATH 治疗期间和完成 CAMPATH 后至少2个月内或直至CD4 + 计数 > 200个细胞/L（以较晚者为准），给予 PCP 和疱疹病毒预防治疗。预防不能消除这些感染。

在 CAMPATH 治疗期间和 CAMPATH 完成后至少2个月内，常规监测患者的 CMV 感染。如果发生严重感染，暂停CAMPATH；如果发生 CMV 感染或确诊 CMV 病毒血症（定义为间隔1周采集的≥2份连续样本中 CMV 聚合酶链反应 [PCR] 阳性），在抗病毒治疗期间暂停CAMPATH。开始更昔洛韦（或等效药物）治疗 CMV 感染或确诊 CMV 病毒血症。

在接受 CAMPATH 的患者中曾报告 EB 病毒 (EBV) 感染，包括重度和致死性 EBV 相关肝炎。

监测 EBV 感染的体征和症状。对于 EBV 再激活或重度感染，暂停CAMPATH。

仅给予经辐照的血液制品，以避免与移植物抗宿主病 (TAGVHD) 相关的输血，除非紧急情况需要立即输血。

在接受 CAMPATH 作为初始治疗的患者中，完成 CAMPATH 后6个月CD4 + 计数恢复至200个细胞/L；然而，在治疗后2个月给药组的中位数为183个细胞/µL。在既往接受过 CAMPATH 治疗的患者中，CD4 + 计数恢复至200个细胞/L 的中位时间为2个月；然而，CD4 + 和CD8 + 计数完全恢复（至基线）可能需要12个月以上。

药物相互作用

尚未对 CAMPATH 进行正式的药物相互作用研究。

特殊人群用药
妊娠
风险总结

基于动物研究的结果，孕妇使用 CAMPATH 可能会对胎儿造成危害。已发表的妊娠女性队列研究的现有数据不足以确定重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的 CAMPATH 相关风险。当在器官形成期间给药时，阿仑单抗在妊娠 huCD52 转基因小鼠中具有胚胎致死性（参见数据）。已知人 IgG 抗体可穿过胎盘屏障；因此，CAMPATH可能从母体传播给发育中的胎儿。告知女性对胎儿的潜在风险。接受 CAMPATH 治疗的孕妇所产婴儿的感染风险可能增加。

尚不清楚适应症人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

临床注意事项胎儿/新生儿不良反应

随着妊娠进展，单克隆抗体通过胎盘转运，在妊娠晚期转移的量最大。考虑对宫内暴露于 CAMPATH 的婴儿接种活疫苗或减毒活疫苗的风险和获益。

数据动物数据

当在器官形成期间（妊娠日 [GD]6-10 或GD 11-15）以3或 10 mg/kg 的剂量静脉给予妊娠 huCD52 转基因小鼠阿仑单抗时，未观察到致畸作用。然而，胚胎致死性增加（增加GD 11-15 期间给药的妊娠动物中的着床后丢失和所有胎仔死亡或吸收的母鼠数量）。在妊娠 huCD52 转基因小鼠的单独研究中，在器官形成期间（GD 6-10或GD 11-15）以3或 10 mg/kg 剂量静脉给予阿仑单抗，在两个试验剂量组的后代中均观察到 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞群减少。

在整个妊娠和哺乳期间以3或 10 mg/kg/天剂量静脉给予阿仑单抗的妊娠 huCD52 转基因小鼠中，10 mg/kg剂量组在哺乳期幼崽死亡增加。在两种试验剂量下，在后代中观察到 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞群以及抗体应答降低。

哺乳期

风险总结

尚无阿仑单抗经人乳汁分泌、对乳汁生成影响或母乳喂养婴儿的数据。尚不清楚阿仑单抗对母乳喂养婴儿局部胃肠道暴露和有限全身暴露的影响。在给予阿仑单抗的哺乳期 huCD52 转基因小鼠的乳汁中检测到阿仑单抗（见数据）。已知母体 IgG 存在于人乳汁中，当药物存在于动物乳汁中时，药物很可能存在于人乳汁中。

由于母乳喂养婴儿可能发生 CAMPATH 的严重不良反应，包括淋巴细胞计数降低，建议哺乳期女性在 CAMPATH 治疗期间和末次给药后至少3个月内不要哺乳。

数据

产后第8-12天，哺乳期 huCD52 转基因小鼠静脉给予 10 mg/kg 剂量的阿仑单抗后，在乳汁中检测到阿仑单抗。产后第13天，哺乳期小鼠和子代的血清阿仑单抗水平相似，并且与子代的药理活性证据（淋巴细胞计数降低）相关。

有生育能力的女性和男性

孕妇使用 CAMPATH 可能会对胚胎-胎儿造成危害。

妊娠试验

建议有生育能力的女性在开始 CAMPATH 治疗前进行妊娠试验。

避孕雌性

建议有生育能力的女性患者在 CAMPATH 治疗期间和末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。

不孕症

基于动物研究的结果，阿仑单抗可能会损害有生育能力的女性和男性的生育力 。尚不清楚对生育力影响的可逆性。

儿童用药

尚未确定 CAMPATH 在儿科患者中的安全性和有效性。

老年患者用药

在147例接受 CAMPATH 治疗的既往未经治疗的 B-CLL 患者中，35%的患者年龄≥65岁，4%的患者年龄≥75岁。在149例既往接受过治疗的 B-CLL 患者中，44%的患者≥65岁，10%的患者≥75岁。CAMPATH的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验未发现老年和年轻患者之间的反应差异。

药物过量

在所有临床经验中，报告的最大单次给药剂量为90 mg。接受高于推荐剂量的患者发生骨髓再生障碍、感染或重度输注相关反应。

1例接受 80 mg 静脉给药的患者发生急性支气管痉挛、咳嗽和呼吸困难，随后无尿并死亡。另一例患者在治疗的第二周期间接受两次 90 mg 静脉给药，间隔一天，并迅速发生骨髓再生障碍。

CAMPATH 过量尚无已知的特异性解毒剂。停用 CAMPATH 并提供支持治疗。

作用机制

CAMPATH 与 CD52 结合，CD52是存在于 B 和 T 淋巴细胞、大多数单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和粒细胞亚群表面的抗原。一部分骨髓细胞，包括一些CD34 + 细胞，表达不同水平的CD52。提出的作用机制是 CAMPATH 与白血病细胞表面结合后抗体依赖性细胞介导的裂解。

药效学

心脏电生理学

在53例无恶性肿瘤患者的单组研究中评价了阿仑单抗多次给药（12 mg/天，持续5天）对 QTc 间期的影响。研究中未检测到平均 QTc 间期的较大变化（即，> 20 ms）。在阿仑单抗初始输注后至少2小时内观察到心率平均增加22-26次/min。在后续给药中未观察到心率增加。

药代动力学

在一项30例既往接受过治疗的 B-CLL 患者的研究中描述了 CAMPATH 的药代动力学特征，这些患者以推荐剂量和方案给予CAMPATH。给药12周后，患者的平均 AUC 增加7倍。

分布

末次 30 mg 给药后，平均稳态分布容积为0.18 L/kg（范围：0.1-0.4 L/kg）。

消除

CAMPATH 药代动力学显示非线性消除动力学。由于受体介导的清除率降低（即外周 CD52 受体丢失），重复给药后全身清除率降低。首次 30 mg 给药后的平均半衰期为11小时（范围：2-32小时），末次 30 mg 给药后为6天（范围：1-14天）。

特殊人群

尚未研究肾损害或肝损害对 CAMPATH 药代动力学的影响。

临床研究

既往未经治疗的 B-CLL 患者

在既往未经治疗、有需要治疗的疾病进展证据的 Rai I-IV 期 B-CLL 患者中开展的一项开放标签、随机 (1:1)、活性对照研究评价了CAMPATH。患者接受 CAMPATH 30 mg 静脉给药，每周3次，最长12周，或苯丁酸氮芥 40 mg/m 2 口服给药，每28天1次，最长12个周期。

在随机分组的297例患者中，中位年龄为60岁，72%为男性，99%为白人，96%的 WHO 体能状态为0-1，23%的最大淋巴结直径≥5 cm，34%为 Rai III/IV 期，8%在美国接受治疗。

随机接受 CAMPATH 的患者的无进展生存期 (PFS) 长于随机接受苯丁酸氮芥的患者（中位 PFS 分别为14.6个月和11.7个月）。CAMPATH组和苯丁酸氮芥组的总缓解率分别为83%和55%(p < 0.0001)，完全缓解率分别为24%和2%(p < 0.0001)。

既往经治的 B-CLL 患者

在3项多中心、开放标签、单组研究中评价了CAMPATH，这些研究纳入了149例既往接受过烷化剂、氟达拉滨或其他化疗的 B-CLL 患者。患者接受推荐剂量的 CAMPATH 30 mg 静脉给药，每周3次，最长12周。观察到部分缓解率为21%-31%，完全缓解率为0%-2%。

储存

将 CAMPATH 储存在2℃-8℃ (36℉-46℉) 下。请勿冷冻。如果意外冷冻，给药前在2℃-8℃下解冻。避免阳光直射。