米哚妥林中文说明书

基本信息

通用名称：米哚妥林

商品名称：Rydapt（雷德帕斯）

英文名称：Midostaurin

生产厂家：瑞士诺华制药（Novartis）、印度BDR

适应症和用法

RYDAPT 是一种激酶抑制剂，适用于治疗以下成人患者：

新诊断的急性髓性白血病 （AML），经 FDA 批准的测试检测为 FLT3 突变阳性，结合标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固。
使用限制：RYDAPT 不适应作为治疗 AML 患者的单药诱导疗法。

侵袭性系统性肥大细胞增多症 （ASM）、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 （SM-AHN） 或肥大细胞白血病 （MCL）。

剂量和给药

AML：50 毫克，口服，每日两次，随餐服用。

ASM、SM-AHN 和 MCL： 100 mg，口服，每日两次，与食物同服。

剂型和强度

胶囊：25 毫克

禁忌

对米哚妥林或任何赋形剂过敏。)

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性： 孕妇服用 RYDAPT 可能会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险。

肺毒性：监测间质性肺病或肺炎的症状。对于有肺毒性体征或症状的患者，应停用 RYDAPT。致命病例已经发生。

不良反应

AML：最常见的不良反应 （≥ 20%） 是发热性中性粒细胞减少、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、鼻出血、器械相关感染、高血糖、心电图 （ECG） QT 延长和上呼吸道感染。

ASM、SM-AHN 或 MCL：最常见的不良反应 （≥ 20%） 是恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛和呼吸困难。

药物相互作用

强 CYP3A4 抑制剂：强 CYP3A4 抑制剂可能会增加对米哚妥林及其活性代谢物的暴露。考虑不强烈抑制 CYP3A4 或监测不良反应风险增加的替代疗法。

强 CYP3A4 诱导剂：避免同时使用，因为强 CYP3A4 诱导剂会减少对米哚妥林及其活性代谢物的暴露。

CYP2B6、BCRP OATP1B1 底物：RYDAPT 可能需要对共同给药的 CYP2B6、BCRP 和 OATP1B1 底物进行剂量调整。

 

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据作用机制和动物生殖研究的结果，RYDAPT 在给予孕妇时可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用 RYDAPT 的可用数据来告知主要出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中向怀孕大鼠和兔口服米哚妥林会导致胚胎 - 胎儿毒性，包括晚期胚胎 - 胎儿死亡和胎儿出生体重减轻，在低于推荐人类剂量的剂量下会延迟胎儿生长（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物的使用如何，都会发生妊娠不良后果。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

当在交配前和怀孕第一周以 60 mg/kg/天的剂量给予雌性大鼠米哚妥林时 [根据曲线下面积 （AUC） 的推荐剂量，大约是人类暴露量的 0.1 倍]，植入前和植入后损失增加，包括总窝细胞损失，导致活胚胎数量减少。

在器官发生过程中，以大于或等于 3 mg/kg/天（约为 AUC 推荐剂量下人类暴露量的 0.004 倍）口服剂量给予怀孕雌性大鼠的米哚妥林导致晚期胚胎 - 胎儿死亡。在给予大于或等于 3 mg/kg/天的剂量的大鼠后代中观察到扩张的侧脑室。在最高剂量 30 mg/kg/天（约为 AUC 推荐剂量下人类暴露量的 0.05 倍）在没有母体毒性的情况下观察到额外的肋骨和降低的胎儿出生体重对胎儿生长的影响（严重的肾盂空洞和前囟增宽）。在器官发生过程中向怀孕的兔子口服米哚妥林导致自然流产的母体毒性和胎儿生长的一些延迟（胎儿出生体重减轻）（大约是 AUC 推荐剂量下人类暴露量的 0.01 倍）。

在大鼠的产前和产后口服发育研究中，对母体性能的不利影响包括有难产迹象的母马和 30 mg/kg/天的较低活窝产担量（约为 AUC 推荐剂量下人类暴露量的 0.05 倍）。对于 F1 后代，体重较低，加速完全睁眼和延迟耳惊吓个体发育为 30 mg/kg/天。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在米哚妥林或其活性代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。口服米哚妥林及其活性代谢物在 30 mg/kg/天剂量的 1 小时内进入哺乳大鼠的乳汁中，与血浆相比，哺乳大鼠乳汁中的含量约为 5 倍。由于 RYDAPT 对母乳喂养的婴儿可能产生严重不良反应，建议女性在 RYDAPT 治疗期间和最后一次给药后 4 个月内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

孕妇服用 RYDAPT 可能会对胎儿造成伤害

早早孕检测

建议在开始 RYDAPT 前 7 天内对具有生殖潜力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

建议具有生殖潜力的女性在 RYDAPT 治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。

男性

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在 RYDAPT 治疗期间和停止 RYDAPT 治疗后 4 个月内使用有效的避孕措施 

不孕症

根据在动物中的发现，RYDAPT 可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否是可逆的 

儿科使用

RYDAPT 的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。

两项开放标签研究调查了未获批的米哚妥林制剂的安全性和有效性，但尚未确定：一项研究纳入了 22 例接受米哚妥林单药治疗复发或难治性白血病的 6 个月至 17 岁儿科患者 [NCT00866281]，另一项研究纳入了 4 例接受米哚妥林联合化疗治疗新诊断 FLT3 突变 AML 的 8-14 岁患者 [NCT03591510]。4 例接受米哚妥林联合化疗（包括蒽环类药物、氟达拉滨和阿糖胞苷）的 AML 儿科患者中，有 2 例发生长期 4 级中性粒细胞减少和血小板减少症 [见警告和注意事项 （5.3）]。一名患者 4 级血小板减少持续 44 天，另一名患者 4 级血小板减少和 4 级中性粒细胞减少分别持续 51 天和 46 天。这两名患者共同服用唑类抗真菌药 （一种强 CYP3A4 抑制剂），这可能会增加米哚妥林浓度，从而增加毒性风险。

 老年使用

在 RYDAPT 临床研究的 142 名晚期 SM 患者中，64 名 （45%） 年龄在 65 岁及以上，16 名 （11%） 年龄在 75 岁及以上。与年轻受试者相比，65 岁及以上的受试者在安全性或反应率方面未观察到总体差异。不能排除老年人更敏感。

RYDAPT 治疗 AML 的临床研究没有纳入足够数量的 65 岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

一般来说，老年患者的给药应谨慎，因为患者是否适合接受伴随化疗，并反映出伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。



作用机制

Midostaurin 是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子。体外生化或细胞测定表明，米哚妥林或其主要人活性代谢物CGP62221和CGP52421抑制野生型 FLT3、FLT3 突变激酶（ITD 和 TKD）、KIT（野生型和 D816V 突变体）、PDGFRα/β 以及丝氨酸/苏氨酸激酶 PKC（蛋白激酶 C）家族成员的活性。

米哚妥林显示出抑制 FLT3 受体信号传导和细胞增殖的能力，并诱导表达 ITD 和 TKD 突变型 FLT3 受体或过表达野生型 FLT3 和 PDGF 受体的白血病细胞凋亡。米哚妥林还显示出抑制 KIT 信号传导、细胞增殖和组胺释放以及诱导肥大细胞凋亡的能力。

药效学

心脏电生理学

在一项随机、安慰剂和莫西沙星对照、多剂量、盲法、平行研究中评估了 RYDAPT （75 mg，每天两次，持续 3 天） 对 QTc 间期的影响。QTc 间期延长或米哚妥林及其活性代谢物 （CGP62221 和 CGP52421） 的 QTc 变化与浓度之间没有临床意义的关系。研究持续时间不足以估计代谢物CGP52421对 QT/QTc 间期的影响。

在晚期 SM 患者的汇总临床研究中，4.7% 患者的基线后 QTcF > 480 ms，无患者的 QTcF > 500 ms，6.3% 患者的 QTcF > 60 ms。

在一项针对 AML 患者的随机安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，随机接受米哚妥林治疗的患者 QTc 间期延长患者的比例更高 （QTcF > 480 ms：10.1% 对 5.7%;QTcF > 500 ms：6.2% 对 2.6%;QTcF >基线变化 60 毫秒：18.4% 对 10.7%）。

药代动力学

米哚妥林表现出时间依赖性药代动力学，最小浓度的初始增加 （C分钟），达到最高 C分钟第一周的浓度，然后在大约 28 天后下降到稳态。CGP62221 的药代动力学显示出类似的趋势。治疗 1 个月后血浆 CGP52421 浓度持续升高。

最高 C分钟当 RYDAPT 以 50 mg 每日两次或 100 mg 每日两次的剂量与食物一起给药时，midostaurin 、 CGP62221 和 CGP52421 的稳态相似。

吸收

达到最大浓度的时间 （T麦克斯） 发生在禁食状态下给药后 1 至 3 小时之间。

食物的影响

米哚妥林暴露，以 AUC 随时间变化到无穷大 （AUC英孚），当 RYDAPT 与标准餐（457 卡路里、50 克脂肪、21 克蛋白质和 18 克碳水化合物）共同给药时，RYDAPT 增加了 1.2 倍，与高脂肪膳食（1007 卡路里、66 克脂肪、32 克蛋白质和 64 克碳水化合物）共同给药时增加了 1.6 倍与在禁食状态下给药时相比。米哚妥林最大浓度 （C麦克斯） 与禁食状态相比，标准餐减少了 20%，高脂肪膳食减少了 27%。T麦克斯当 RYDAPT 与标准餐或高脂肪餐一起给药时延迟（中位 T麦克斯= 2.5 小时至 3 小时）。

分配

米哚妥林的估计几何平均分布容积 （% 变异系数） 为 95.2 L （31%）。米哚妥林及其代谢物主要分布在体外血浆中。Midostaurin、CGP62221 和 CGP52421 在体外与血浆蛋白的结合率大于 99.8%。米哚妥林在体外主要与 α1-酸性糖蛋白结合。

消除

米哚妥林的几何平均终末半衰期 （% 变异系数） 为 19 小时 （39%），CGP62221 为 32 小时 （31%），CGP52421为 482 小时 （25%）。

新陈代谢

米哚妥林主要由 CYP3A4 代谢。CGP62221 和 CGP52421 （均值±标准差） 分别占总环±放射性的 28% ± 2.7% 和 38 6.6%。

排泄

粪便排泄占恢复剂量的 95%，其中 91% 的恢复剂量作为代谢物排泄，4% 的恢复剂量作为不变的米哚妥林排泄。在尿液中仅发现 5% 的回收剂量。

特定人群

年龄（20 至 94 岁）、性别、种族、轻度（总胆红素大于 ULN 的 1.0 至 1.5 倍或天冬氨酸转氨酶 （AST） 大于 ULN）或中度（总胆红素 ULN 的 1.5 至 3.0 倍和 AST 的任何值）肝功能损害和肾功能损害（肌酐清除率 （CLCr） ≥ 30 mL/min）对米哚妥林的药代动力学没有临床意义的影响， CGP62221 或 CGP52421。米哚妥林在基线严重肝功能损害 （总胆红素大于 ULN 的 3.0 倍和 AST 的任何值） 或严重肾功能损害 （CLCr 15 至 29 mL/min） 患者中的药代动力学尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

强效 CYP3A4 抑制剂对米哚妥林的影响

酮康唑（一种强 CYP3A4 抑制剂）与单剂量 RYDAPT （50 mg） 的共同给药增加了 AUC英孚米哚妥林的 10.4 倍和 CGP62221 3.5 倍，以及随着时间的推移到最后可测量浓度的曲线下面积 （AUC0-吨） 与与安慰剂共同给药的单一 RYDAPT 剂量相比，CGP52421 1.2 倍

伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）与多剂量 RYDAPT（第 1 至 2 天 100 毫克，第 1 至 2 天每天两次，第 3 至 28 天 50 毫克，每天两次）共同给药第 28 天 C分钟与相应的第 21 天 C 相比，米哚妥林的浓度分别是 2.1 倍、CGP62221 1.2 倍和 1.3 倍CGP52421分钟单独使用 RYDAPT 的浓度

强 CYP3A4 诱导剂对米哚妥林的影响

利福平（一种强 CYP3A4 诱导剂）与单剂量 RYDAPT （50 mg） 共同给药可降低 AUC英孚米哚妥林降低 96%，CGP62221降低 92%，AUC0-吨的 CGP52421 59% 。

米哚妥林对 CYP2B6 底物的影响

在稳态下多剂量 RYDAPT（50 mg，每天两次）与单剂量安非他酮（一种敏感的 CYP2B6 底物）共同给药可降低 AUC英孚安非他酮占 48%，羟基安非他酮占 65%。

米哚妥林对 CYP3A、CYP2C8、CYP2D6 底物的影响

稳态多剂量 RYDAPT（50 mg，每天两次）与单剂量咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）或吡格列酮（一种中度敏感的 CYP2C8 底物）共同给药不影响 AUC英孚咪达唑仑或吡格列酮。然而，在米哚妥林谷浓度最高的第一周，多剂量 RYDAPT 对 CYP3A 和 CYP2C8 敏感底物的影响尚不清楚。

单剂量 RYDAPT （100 mg） 与单剂量右美沙芬（一种敏感的 CYP2D6 底物）共同给药不影响 AUC英孚右美沙芬。多剂量 RYDAPT 对右美沙芬的影响尚不清楚。

在稳态下多剂量 RYDAPT（50 毫克，每天两次）与单剂量含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮（CYP3A4 底物）的激素避孕药共同给药，随着时间的推移，曲线下面积增加至最后可测量的浓度（AUC最后） 乙炔雌二醇 10% 和左炔诺孕酮 42%。然而，在米哚妥林谷浓度最高的第一周，多剂量 RYDAPT 对乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的影响尚不清楚。

米哚妥林对 P-gp、BCRP 和 OATP1B1 底物的影响

单剂量 RYDAPT （100 mg） 与单剂量瑞舒伐他汀（BCRP 和 OATP1B1 底物）共同给药增加了 AUC最后瑞舒伐他汀降低 48%。预计 RYDAPT 50 mg 稳态每天两次可将 OATP1B1 底物的 AUC 增加多达 2 倍，对 BCRP 底物的影响未知]。

单剂量 RYDAPT （100 mg） 与单剂量地高辛（敏感 P-gp 底物）的共同给药不会影响 AUC英孚地高辛。多剂量 RYDAPT 对地高辛的影响尚不清楚。

临床研究

研究1总结：

在一项针对新诊断的FLT3突变急性髓性白血病（AML）患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，RYDAPT（米哚妥林）联合化疗显示出显著的生存优势。与安慰剂联合标准化疗相比，RYDAPT联合标准化疗使患者总生存期（OS）显著延长，HR为0.77，95%置信区间为0.63至0.95，p值为0.016。无事件生存期（EFS）的改善也有统计学意义，中位EFS时间为8.2个月对比3.0个月，HR为0.78，95%CI为0.66至0.93，p值为0.005。此外，在探索性分析中，RYDAPT组的中位EFS时间为10.6个月，而安慰剂组为5.6个月，HR为0.72，95%CI为0.61至0.86。

研究2总结：

一项单臂、开放标签、多中心试验评估了RYDAPT治疗复发或进展的晚期系统性肥大细胞增多症（SM）患者的疗效。根据改良的Valent标准，89名可评估的患者中，有19名（21%）达到确认的主要或部分缓解（CR+ICR）。反应的中位持续时间为NR（95%CI：24.1，NE），反应的中位确认时间为0.5个月（范围：0.1至3.0个月）。使用改良的IWG-MRT-ECNM共识标准，115名可评估的患者中有16名（17%）达到总体反应。最佳反应包括2名完全缓解（CR）和17名部分缓解（PR）。反应的中位持续时间为6.8+至60.5+个月。

研究3总结：

研究3是一项针对26名晚期SM患者的单臂、多中心、开放标签试验。17名SM-AHN患者中，有10名在2个周期内达到反应（1名部分缓解，9名严重缓解），持续至少8周。6例MCL患者中，1例达到部分缓解，1例达到主要缓解。SM-AHN患者的中位缓解持续时间（DOR）未达到，范围3.4+至79.2+个月；MCL患者的中位DOR为28.6+至32.1+个月。

贮藏

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）;允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间波动 [参见 USP 受控室温]。存放在原始容器中，以防止潮湿。

RYDAPT 是一种激酶抑制剂，适用于治疗以下成人患者：

新诊断的急性髓性白血病 （AML），经 FDA 批准的测试检测为 FLT3 突变阳性，结合标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固。
使用限制：RYDAPT 不适应作为治疗 AML 患者的单药诱导疗法。

侵袭性系统性肥大细胞增多症 （ASM）、系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 （SM-AHN） 或肥大细胞白血病 （MCL）。

AML：最常见的不良反应 （≥ 20%） 是发热性中性粒细胞减少、恶心、粘膜炎、呕吐、头痛、瘀点、肌肉骨骼疼痛、鼻出血、器械相关感染、高血糖、心电图 （ECG） QT 延长和上呼吸道感染。

ASM、SM-AHN 或 MCL：最常见的不良反应 （≥ 20%） 是恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、上呼吸道感染、便秘、发热、头痛和呼吸困难。

AML：50 毫克，口服，每日两次，随餐服用。

ASM、SM-AHN 和 MCL： 100 mg，口服，每日两次，与食物同服。

胚胎-胎儿毒性： 孕妇服用 RYDAPT 可能会对胎儿造成伤害。告知对胎儿的潜在风险。

肺毒性：监测间质性肺病或肺炎的症状。对于有肺毒性体征或症状的患者，应停用 RYDAPT。致命病例已经发生。