恩西地平详细说明书

通用名称：恩西地平

商品名称：IDHIFA

英文名称：Enasidenib

生产厂家：美国Celgene公司、老挝卢修斯（Lucius）、老挝大熊(Bigbear)

适应症和用法

IDHIFA 是一种异柠檬酸脱氢酶-2 抑制剂，适用于治疗经 FDA 批准的检测检测到异柠檬酸脱氢酶-2 （IDH2） 突变的复发或难治性急性髓性白血病 （AML） 成人患者。

剂量和给药

100 毫克口服，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性 。

剂型和强度

片剂：50 毫克或 100 毫克 。

禁忌

无

警告和注意事项

胚胎-胎儿毒性： IDHIFA 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施 。

不良反应

最常见的不良反应 （≥20%） 是恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高和食欲下降 。

药物相互作用

IDHIFA 对其他药物的影响

某些 CYP1A2 底物

避免与 IDHIFA 同时使用，除非 CYP1A2 底物的处方信息中另有推荐，因为其中最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应。考虑在服用 IDHIFA 时减少 24 小时内从各种食物和饮料中摄入咖啡因的频率，因为 IDHIFA 可能会增加咖啡因对咖啡因敏感的患者的影响。

Enasidenib 是一种 CYP1A2 抑制剂。同时使用 IDHIFA 会增加 CYP1A2 底物的暴露，这可能会增加与底物相关的不良反应的风险。某些CYP2C19基材

避免与 IDHIFA 同时使用，除非处方信息中另有建议用于CYP2C19底物，因为在这些底物中，最小的浓度变化可能会导致严重的不良反应。

Enasidenib 是一种CYP2C19抑制剂。同时使用 IDHIFA 会增加CYP2C19底物的暴露 ，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。

某些 CYP3A 底物

避免与 IDHIFA 同时使用，除非 CYP3A 底物的处方信息中另有推荐，因为最小的浓度变化可能会导致疗效降低。

不要将 IDHIFA 与作为 CYP3A 底物的抗真菌剂一起给药，因为预期会失去抗真菌功效。

IDHIFA 的联合给药可能会降低激素避孕药的浓度。考虑接受 IDHIFA 的患者的替代避孕方法 的使用]。

Enasidenib 是一种 CYP3A 诱导剂。同时使用 IDHIFA 可减少 CYP3A 底物的暴露，这可能会降低底物的疗效。

某些 OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 基材

避免 IDHIFA 与 OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 底物共同给药，因为其最小的浓度变化可能会导致严重的毒性。如果无法避免共同给药，请根据相应的处方信息减少 OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 底物剂量。

·Enasidenib 是一种 OATP1B1，OATP1B3 和 BCRP 转运蛋白抑制剂。同时使用 IDHIFA 会增加 OATP1B1、 OATP1B3 和 BCRP 底物的暴露 ，这可能会增加与这些底物相关的不良反应的风险。

某些 P-糖蛋白 （P-gp） 底物

当与 IDHIFA 联合给药时，请遵循推荐的 P-gp 底物处方信息，并更频繁地监测与这些底物相关的不良反应。

·Enasidenib 是一种 P-gp 转运蛋白抑制剂。同时使用 IDHIFA 会增加 P-gp 底物的暴露，这可能会增加与底物相关的不良反应的风险。

用于特定人群

怀孕

风险总结

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，IDHIFA 在给孕妇服用时可对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用 IDHIFA 的可用数据来告知主要出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物胚胎 - 胎儿毒性研究中，在器官发生过程中向怀孕大鼠和兔子口服 enasidenib 与胚胎 - 胎儿死亡率和生长改变相关，从稳态临床暴露的 0.1 倍开始，基于推荐人剂量的 AUC（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中严重出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2%-4% 和 15%-20%。

数据

动物数据

在器官发生期间（妊娠第 6-17 天），以 30 mg/kg 的剂量每天两次给予怀孕大鼠 Enasidenib 与母体毒性和不良胚胎-胎儿效应相关，包括植入后丢失、再吸收、活胎减少、胎儿出生体重降低和骨骼变异。这些影响发生在大鼠中，在推荐的人类每日剂量 100 mg / 天的温度下，临床暴露量约为 1.6 倍。

在器官发生期间（妊娠第 7-19 天）治疗的怀孕兔中，enasidenib 在剂量等于 5 mg/kg/天或更高时具有母体毒性（暴露量约为推荐日剂量下稳态临床暴露的 0.1 至 0.6 倍），并在 5 mg/kg/天时导致自然流产（暴露量约为推荐日剂量下稳态临床暴露量的 0.1 倍）。

哺乳期

风险总结

没有关于母乳中存在 enasidenib 或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现不良反应，建议女性在 IDHIFA 治疗期间和最后一次给药后 2 个月内不要母乳喂养。

具有生殖潜力的雌性和雄性

根据动物胚胎 - 胎儿毒性研究，IDHIFA 给药给孕妇时可造成胎儿伤害。

早早孕检测

在开始 IDHIFA 之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。

避孕

女性

建议具有生育潜力的女性在 IDHIFA 治疗期间和最后一次给药后 2 个月内使用有效的避孕措施。IDHIFA 的联合给药可能会降低复方激素避孕药的浓度。建议使用激素避孕药的患者在 IDHIFA 治疗期间和最后一次给药后 2 个月内使用有效的非激素避孕方法

建议有育龄女性伴侣的男性在 IDHIFA 治疗期间和最后一次 IDHIFA 给药后 2 个月内采取有效的避孕措施。

不孕症

根据在动物中的发现，IDHIFA 可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否是可逆的。

儿科使用

IDHIFA 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

IDHIFA 不需要根据年龄调整剂量。在临床研究中，61 名患者中有 214% 的年龄在 65 岁或以上，而 24% 的年龄在 75 岁以上。在 65 岁或以上的患者与年轻患者之间未观察到有效性或安全性的总体差异。

临床药理学

作用机制

Enasidenib 是异柠檬酸脱氢酶 2 （IDH2） 酶的小分子抑制剂。Enasidenib 靶向突变体 IDH2 变体 R140Q、R172S 和 R172K，其浓度比体外野生型酶低约 40 倍。enasidenib 对突变 IDH2 酶的抑制导致 2-羟基戊二酸 （2-HG） 水平降低，并在 IDH2 突变 AML 的小鼠异种移植模型中体外和体内诱导髓系分化。在 IDH2 突变的 AML 患者的血液样本中，enasidenib 降低了 2-HG 水平，减少了原始细胞计数并增加了成熟髓细胞的百分比。

药效学

心脏电生理学

在一项针对 IDH2 突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者的开放标签研究中评估了 enasidenib 延长 QTc 的可能性。用 enasidenib 治疗后未观察到 QTc 间期 （>20 ms） 的较大平均变化。

药代动力学

血浆峰浓度 （C麦克斯）单次给药 100 mg 后为 1.4 mcg/mL [变异系数 （CV%） 50%]，稳态为 13.1 mcg/mL（CV% 45%），每天 100 mg。enasidenib 的浓度时间曲线下面积 （AUC） 以近似剂量比例方式从 50 毫克（批准推荐剂量的 0.5 倍）增加到 450 毫克（批准推荐剂量的 4.5 倍）每日剂量。在每日一次给药后 29 天内达到稳态血浆水平。每天给药一次时，积累量约为 10 倍。

吸收

100 mg 口服剂量的 enasidenib 后的绝对生物利用度约为 57%。单次口服剂量后，达到 C 的中位时间麦克斯（吨麦克斯） 为 4 小时。

分配

enasidenib 的平均分布容积 （Vd） 为 55.8 L （CV% 29）。enasidenib 的人血浆蛋白结合率为 98.5%，其代谢物 AGI-16903 在体外的结合率为 96.6%。

消除

Enasidenib 的终末半衰期为 7.9 天，平均全身清除率 （CL/F） 为 0.70 L/小时 （CV% 62.5）。

新陈代谢

Enasidenib 占循环放射性的 89%，而 N-脱烷基化代谢物 AGI-16903 占循环放射性的 10%。

enasidenib 的代谢在体外由多种细胞色素 P450 （CYP） 酶（例如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4）和多种 UDP 葡萄糖醛酸转移酶 （UGT）（例如 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7 和 UGT2B15）介导。代谢物 AGI-16903 的进一步代谢也由多种酶 （例如，CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3 和 UGT1A9） 在体外介导。

排泄

百分之八十九 （89%） 的 enasidenib 通过粪便排出，11% 从尿液中排出。未改变的 enasidenib 的排泄占粪便中放射性标记药物的 34%，占尿液中 0.4%。

特定人群

对于以下协变量，未观察到对 enasidenib 药代动力学的临床意义影响：年龄（19 岁至 100 岁）、种族（白人、黑人或亚洲人）、轻度（Child-Pugh A 或总胆红素≤正常上限 （ULN） 和天冬氨酸转氨酶 （AST）>ULN 或总胆红素的 1 至 1.5 倍 ULN 和任何 AST）、中度（Child-Pugh B 或总胆红素>1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST）， 和严重（Child-Pugh C 或总胆红素>ULN 和任何 AST 的 3 至 10 倍）肝功能损害、肾功能损害（定义为肌酐清除率 ≥30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 公式）、性别、体重（39 kg 至 136 kg）和体表面积。

药物相互作用研究

CYP1A2 底物：咖啡因（一种敏感的 CYP1A2 底物）AUC0-INF和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次口服 100 mg 咖啡因后，分别增加了 655% 和 18%。

CYP2C19基材：奥美拉唑（一种敏感的CYP2C19底物）AUC0-INF和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次口服奥美拉唑 40 mg 后，分别增加了 86% 和 47%。

CYP2D6 基材：右美沙芬（一种敏感的 CYP2D6 底物）AUC0-INF和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次口服右美沙芬 30 mg 后，分别增加了 37% 和 24%。

CYP3A 底物：咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）AUC0-INF和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次静脉注射咪达唑仑 0.03 mg/kg 后，分别降低了 43% 和 23%。预计口服咪达唑仑后咪达唑仑暴露量的减少幅度大于静脉注射咪达唑仑后减少的幅度。这是由于 enasidenib 诱导 CYP3A4 首过代谢，并且与咪达唑仑静脉制剂相比，咪达唑仑口服制剂的生物利用度降低。

CYP2C9 和 CYP2C8 底物：多剂量 IDHIFA 100 mg 的共同给药对氟比洛芬 （一种 CYP2C9 底物） 或吡格列酮 （一种 CYP2C8 底物） 的暴露没有临床显着影响。

OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 基材：瑞舒伐他汀（一种 OATP1B1、OATP1B3 和 BCRP 底物）AUC0-INF和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次口服 10 mg 瑞舒伐他汀后，分别增加了 244% 和 366%。

P-gp 底物： 地高辛（一种 P-gp 底物）AUC0-30 小时和 C麦克斯在同时使用多剂量 IDHIFA 100 mg 和单次口服剂量的地高辛 0.25 mg 后，分别增加了 20% 和 26%。

体外研究

CYP 和 UGT 酶：Enasidenib 抑制 CYP2B6 和 UGT1A1。代谢物 AGI-16903 抑制 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。Enasidenib 诱导 CYP2B6。

运输系统：Enasidenib 不是 P-糖蛋白 （P-gp） 或乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 的底物。AGI-16903 是 P-gp 和 BCRP 的底物。Enasidenib 和 AGI-16903 不是多药耐药性相关蛋白 2 （MRP2）、有机阴离子转运蛋白 1 （OAT1）、OAT3、有机阴离子转运蛋白家族成员 1B1 （OATP1B1）、OATP1B3 和有机阳离子转运蛋白 2 （OCT2） 的底物。

Enasidenib 抑制 OAT1 和 OCT2，但不抑制 MRP2 或 OAT3。AGI-16903 抑制 BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1 和 OCT2，但不抑制 P-gp、MRP2 或 OATP1B3。

临床研究

治疗效果概述：

在针对复发或难治性AML（急性髓性白血病）且携带IDH2突变的成年患者的临床试验（研究AG221-C-001）中，IDHIFA展现出了显著的治疗成效。

核心疗效指标：

完全缓解（CR）情况：

总计有37名患者（占比19%）实现了完全缓解，即骨髓中原始细胞比例低于5%，且无疾病证据，同时外周血细胞计数完全恢复正常。

无论是R140还是R172突变的患者，其CR率均保持相似水平。

部分血液学恢复的完全缓解（CRh）情况：

另有9名患者（占比4%）达到了CRh，即骨髓原始细胞比例符合要求，但外周血细胞计数仅部分恢复。

总缓解率（CR+CRh）：

合计有46名患者（占比23%）实现了CR或CRh，显示出IDHIFA对这类患者的广泛适用性。

缓解持续时间：

对于达到CR的患者，其中位缓解持续时间长达8.2个月，显示出IDHIFA的持续疗效。

CRh患者的中位缓解持续时间也达到了9.6个月。

综合考虑CR和CRh患者，中位缓解持续时间为8.2个月。

缓解时间节点：

患者从接受治疗到首次达到CR/CRh的中位时间为1.9个月，显示出IDHIFA的快速起效性。

达到最佳缓解状态的中位时间为3.7个月，表明多数患者能在相对较短的时间内获得最佳疗效。

输血依赖性改善：

在基线时依赖输血的患者中，有34%在治疗后变得不再依赖输血，生活质量显著提升。

而在基线时不依赖输血的患者中，大部分（76%）能够持续保持不依赖输血的状态。

贮藏：

储存温度为 20°C-25°C （68°F-77°F）;允许在 15°C-30°C （59°F-86°F） 之间偏移 [参见 USP 受控室温]。保持瓶子密闭。储存并分装在原瓶中（用干燥剂罐）以防止受潮。

IDHIFA 是一种异柠檬酸脱氢酶-2 抑制剂，适用于治疗经 FDA 批准的检测检测到异柠檬酸脱氢酶-2 （IDH2） 突变的复发或难治性急性髓性白血病 （AML） 成人患者。

最常见的不良反应 （≥20%） 是恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高和食欲下降 。

100 毫克口服，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性 。

胚胎-胎儿毒性： IDHIFA 可对胎儿造成伤害。告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施 。