吉妥单抗详细说明书

通用名称：吉妥单抗

商品名称：Mylotarg、麦罗塔

英文名称：Gemtuzumab ozogamicin。

生产厂家：美国辉瑞公司。



适应症和用法



新诊断的CD33阳性急性髓细胞白血病(AML)



MYLOTARG适用于治疗新诊断的CD33阳性急性髓细胞白血病的成人和1个月及以上的儿童患者。



复发性或难治性CD33阳性AML



MYLOTARG适用于治疗复发或难治性CD33阳性急性髓细胞白血病的成人和2岁及以上的儿童患者。



-剂量和给药-

新诊断的初治AML(联合方案)成人:

诱导:在第1、4和7天，与柔红霉素和阿糖胞苷联合用药，剂量为3 mg/m2(最多一个4.5 mg小瓶)。

巩固:第1天3 mg/m2(最多一个4.5 mg小瓶)与柔红霉素和阿糖胞苷联合用药。

1个月及以上的儿科患者:

体表面积(BSA)为0.6 m2或更大的患者为3mg/m2。

对于BSA小于0.6 m2的患者为0.1mg/kg。

有关完整的剂量信息，请参见完整的处方信息。

新诊断的AML(单药方案):

成人:

诱导:第1天6 mg/m2(不限于一个4.5 mg小瓶)，第8天3 mg/m2(不限于一个4.5 mg小瓶)。

延续治疗:对于诱导后无疾病进展迹象的患者，最多可进行8个疗程的麦罗达延续治疗

每4周的第1天服用2 mg/m2(不限于一个4.5 mg小瓶。

复发或难治性AML(单药方案):成人和2岁及以上的儿童患者:

第1、4和7天，每平方米3毫克(最多一个4.5毫克小瓶)。



-剂型和强度-

注射用:4.5毫克冻干粉，装在单剂量小瓶中，用于复溶和稀释。



-禁忌-

对麦罗达或其任何成分过敏。



警告和注意事项

输液相关反应(包括过敏反应):术前使用皮质类固醇、对乙酰氨基酚和苯海拉明。在输液期间和输液结束后至少1小时内监测患者。中断输液、使用类固醇或抗组胺药，或根据需要永久停止治疗。

出血:当使用推荐剂量的麦罗达时，可能会发生严重的，包括致命的出血。经常监测血小板计数。

胚胎-胎儿毒性:可造成胎儿伤害。告知患者生殖潜力对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。



不良反应

最常见的不良反应(大于15%)是出血、感染、发热、恶心、呕吐、便秘、头痛、AST升高、ALT升高、皮疹、粘膜炎、发热性中性粒细胞减少症和食欲下降。

在特定人群中使用



怀孕



风险总结



根据其作用机制和动物研究结果，，MYLOTARG在孕妇使用时会导致胚胎-胎儿损伤。没有关于MYLOTARG在孕妇中使用的可用数据来评估药物相关风险。在动物生殖研究中，当母体全身暴露量大于或等于以下值时，吉妥珠单抗奥加米星会引起胚胎-胎儿毒性，包括结构异常和生长改变

基于AUC的最大推荐剂量下患者暴露量的0.4倍(见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。



对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有妊娠都有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。



数据



动物数据



在一项对大鼠胚胎-胎儿发育的研究中，怀孕动物每天接受的静脉注射剂量高达

器官形成期每天1.2 mg/m2的吉妥珠单抗奥加米星。在大于或等于0.15毫克/平方米/天时，观察到胚胎-胎儿毒性，包括胎儿生长迟缓，表现为活胎重量减少、胎儿波状肋骨发生率和骨骼骨化延迟。在大于或等于0.36毫克/平方米/天时，观察到胚胎-胎儿致死率和胎儿形态异常(手指畸形、主动脉弓缺失、前肢长骨异常、肩胛骨畸形、椎体缺失和胸骨融合)增加。在存在母体毒性的情况下，观察到所有对胚胎-胎儿有影响的剂量，包括妊娠体重增加、食物消耗量和妊娠子宫重量的减少。根据AUC，在大鼠中观察到胚胎-胎儿效应的最低剂量(0.15毫克/平方米/天)是在最大推荐人类剂量下患者暴露量的0.4倍。



哺乳



风险总结



没有关于母乳中存在吉妥珠单抗奥加米星或其代谢物、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，建议女性在使用麦罗达治疗期间至少在以下时间内不要进行母乳喂养

最后一次给药后1个月。



具有生殖潜力的女性和男性



MYLOTARG对孕妇给药时会导致胚胎-胎儿损伤。



怀孕测试



在开始使用麦罗达之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。避孕

女性的



建议具有生殖潜力的女性在接受麦罗达治疗期间以及最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕措施。



男性



建议有生殖能力的女性伴侣的男性在使用麦罗达治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效的避孕措施。



不毛



女性



根据动物试验结果，麦罗塔可能会损害雌性动物的生育能力



男性



根据动物研究结果，麦罗塔可能会损害男性生育能力。



儿科使用

MYLOTARG联合标准化疗的安全性和有效性已在1个月及以上的新诊断AML儿童患者中得到证实。MYLOTARG用于此适应症的有效性证据来自充分且对照良好的成人研究，并具有研究AAML0531 (NCT00372593)中安全性和有效性的支持数据[参见不良反应(6.1)，临床研究(14.1)]。AAML0531包括以下年龄组的患者:2名小于27天的患者，94名28天至小于2岁的患者，225名2岁至小于12岁的患者，175名12岁至小于18岁的患者，以及36名18岁或以上的患者。对于出生不到1个月的新诊断AML患儿，麦罗达联合标准化疗的安全性和有效性尚未确定。

MYLOTARG作为单药用于新诊断AML的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。



在以下年龄组的29名患者中进行的单组试验证实了麦罗达作为单一药物用于复发性或难治性AML儿童患者的安全性和有效性:1名1个月至小于2岁的患者，13名2岁至小于12岁的患者，以及15名12岁至18岁的患者。一项文献综述包括另外96名年龄在0.2至21岁之间的患者。在...方面没有差异

按年龄观察疗效和安全性。关于这种用途的信息将在整个标签中讨论。对于2岁以下的复发性或难治性AML儿童患者，麦罗达作为单一药物的安全性和有效性尚未确定。



老年人使用



一项包括50名年龄大于或等于65岁的成年新诊断AML患者的随机对照试验支持使用麦罗达联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。一项随机对照试验支持在新诊断的成人AML患者中使用麦罗达单药治疗，该试验包括118例接受麦罗达治疗的患者。所有患者年龄都在60岁以上，65%的患者年龄在75岁以上。年龄没有观察到有效性的总体差异。



一项包括27名65岁或以上患者的单组试验支持使用麦罗达作为复发或难治性AML的单药治疗。在这些患者和年轻患者之间没有观察到总体疗效差异。老年患者出现较高的发热率和严重或更严重的感染。

 

作用机理



吉妥珠单抗奥加米星是一种CD33导向的抗体-药物缀合物(ADC)。抗体部分(hP67.6)识别人CD33抗原。小分子N-乙酰γ刺孢霉素是一种细胞毒性剂，通过接头与抗体共价连接。非临床数据表明，吉妥珠单抗奥加米星的抗癌活性是由于ADC与表达CD33的肿瘤细胞结合，随后ADC-CD33复合物内化，以及N-乙酰γ刺孢霉素二甲基酰肼通过接头的水解裂解而在细胞内释放。N-乙酰γ刺孢霉素二甲基酰肼的激活诱导双链DNA断裂，随后诱导细胞周期停滞和凋亡性细胞死亡。



药效学



高百分比CD33抗原位点的饱和被认为是将刺孢霉素最大限度地递送至白血病原始细胞所必需的。吉妥珠单抗奥加米星以2 mg/m2及以上的剂量水平给药后，在所有研究中观察到接近最大的外周CD33饱和度。



在9 mg/m2的吉妥珠单抗奥加米星(2剂，间隔14天)剂量下，VOD的风险随着第一剂吉妥珠单抗奥加米星的Cmax增加而增加。VOD的增加在有干细胞移植史的患者中更为明显。

药代动力学



分次给药方案没有临床药代动力学数据。当吉妥珠单抗奥加米星以9 mg/m2给药时(2次给药，间隔14天)，接受9 mg/m2吉妥珠单抗奥加米星的患者在第一次给药后的Cmax为3.0 mg/L，在第二次给药后增加至3.6 mg/L。



分配



n-乙酰γ刺孢霉素二甲基酰肼大约97%与人血浆蛋白结合

体外。人群药代动力学分析发现，患者体内分布的hP67.6抗体总量(V1 [6.31升]和V2 [15.1升]之和)约为21.4升。



淘汰



hP67.6从血浆中的清除率(CL)值在第一次给药后为0.35 L/h，在第二次给药后为0.15 L/h，下降了约60%。hP67.6的终末血浆半衰期(t)在第一次给药后为62小时，在第二次给药后为90小时。



新陈代谢



体外研究表明，N-乙酰γ刺孢霉素二甲基酰肼被广泛代谢，主要通过二硫化物部分的非酶还原。



特定人群



年龄、种族、性别、轻度或中度肾功能损害(根据科克罗夫特-高尔特方程计算的肌酐清除率[CLcr] 30-89 mL/min)或轻度肝功能损害对吉妥珠单抗奥加米星的药代动力学无临床显著影响。吉妥珠单抗奥加米星在患者体内的药代动力学.

 

严重肾功能损害(CLcr 15-29 mL/min)或中度(总胆红素大于1.5倍至3.0倍ULN)和严重肝功能损害(总胆红素大于3倍ULN)未知。



药物相互作用研究



尚未进行临床药物相互作用研究。体外研究

在临床相关浓度下，吉妥珠单抗奥加米星出现以下情况的可能性较低:

抑制CYP450酶:CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5。



在临床相关浓度下，N-乙酰γ刺孢霉素二甲基酰肼出现以下情况的可能性较低:

抑制CYP450酶:CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5。

诱导CYP450酶:CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

抑制UGT酶:UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。

抑制药物转运蛋白:P-gp(P-糖蛋白)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3。

临床数据

 

新诊断的CD33阳性急性髓细胞白血病

研究阿尔法-0701

研究设计：多中心、随机、开放标签的3期研究，涉及271名50至70岁的新诊断AML患者。

治疗方法：患者随机接受柔红霉素和阿糖胞苷（DA）化疗，加或不加麦罗达。

主要结果：

麦罗达+DA组的中位无事件生存率（EFS）为17.3个月，而对照组为9.5个月。

危险比（HR）为0.56，表明麦罗达+DA组EFS优于对照组。

总生存率方面，治疗组之间没有统计学显著差异。

研究AAML0531

研究设计：多中心随机研究，涉及1063名0至29岁的新诊断AML患者。

治疗方法：患者随机接受5周期化疗，加或不加单剂量麦罗达。

主要结果：

麦罗达+化疗组的EFS风险比为0.84，优于单纯化疗组。

五年内无诱导失败、复发或死亡的患者的估计百分比在麦罗达+化疗组为48%，而在单纯化疗组为40%。

两组治疗组的总生存率没有差异。

研究AML-19

研究设计：多中心、随机、开放标签的3期研究，比较麦罗达与最佳支持治疗（BSC）对特定新诊断AML患者的疗效。

治疗方法：患者按1:1随机分组，接受麦罗达或BSC。

主要结果：

麦罗达组的中位总生存率（OS）为4.9个月，而对照组为3.6个月。

OS的风险比（HR）为0.69，表明麦罗达组OS优于对照组。

复发性或难治性CD33阳性AML

研究mylofronce-1

研究设计：2期单臂试验，评估麦罗达作为单一药物在首次复发CD33阳性AML成人患者中的功效。

治疗方法：患者接受单疗程麦罗达治疗，随后是阿糖胞苷巩固治疗。

主要结果：

26%的患者在单疗程麦罗达治疗后获得完全缓解（CR）。

从首次记录CR到复发或死亡的中位无复发生存期为11.6个月。

贮藏

 在 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）下储存。