奥滨尤妥珠单抗（佳罗华）中文说明书

【成份】

活性成份：奥妥珠单抗

奥妥珠单抗注射液系由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达制备的人源化、糖基工程化抗CD20 单克隆抗体（IgG1/κ型）。

辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、海藻糖二水合物、泊洛沙姆 188

【规格】

1000 mg（40 ml）/瓶
【性状】

透明、无色至略带褐色的溶液 。
【适应症】

佳罗华GAZYVA(obinutuzumab)是一种CD20指导的细胞溶解抗体，表示：与苯丁酸氮芥组合，用于治疗以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者。

与苯达莫司汀联合使用GAZYVA单药治疗，用于治疗患有利妥昔单抗的方案后复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者。

与化疗相结合，随后GAZYVA单药治疗达到至少部分缓解，用于治疗先前未治疗的II期大体积，III或IV滤泡性淋巴瘤的成人患者。

【用法用量】

标准剂量

奥妥珠单抗的推荐剂量为静脉给予 1000 mg，如表2所示。

对于初治的滤泡性淋巴瘤患者，奥妥珠单抗应按如下方式与化疗联合给药：

6个周期，每个周期28天，与苯达莫司汀联合给药，或6个周期，每个周期 21 天，与 CHOP 联合给药，然后增加 2 个周期的奥妥珠单抗单药治疗，或8个周期，每个周期 21 天，与CVP 联合给药。

经过最初6或8个周期奥妥珠单抗与化疗的联合治疗，达到完全或部分缓解的患者应继续接受奥妥珠单抗（1000 mg）单药维持治疗，每2个月1次，直至疾病进展或最长达 2年。单药维持治疗在诱导治疗期最后一次奥妥珠单抗给药后大约 2 个月开始。

【注意事项】

输液相关反应（IRR）

奥妥珠单抗治疗患者中最常见的药物不良反应（ADR）是输液相关反应，主要发生在首个 1000 mg 剂量的输注期间。IRR 可能与细胞因子释放综合征有关，奥妥珠单抗治疗患者中也有相关报告。必须遵循减少IRR 的缓解措施。输液相关症状的发生率和严重程度在第一次 1000 mg 剂量输注后会明显降低，大部分患者在奥妥珠单抗后续给药期间不再发生IRR。

在大多数患者中，无论适应症，输液相关反应均为轻度至中度，而且可以通过减慢或暂停首次输液来控制，但是同时也报告了需要对症治疗的重度和危及生命的输液相关反应。在临床上，可能难以区分IRR 和 IgE 介导的过敏反应（例如，速发过敏反应）。高肿瘤负荷的患者发生重度IRR 风险增加。

超敏反应

在接受奥妥珠单抗治疗的患者中曾报告过速发（例如，速发过敏反应）和延迟发作的（例如，血清病）超敏反应。临床上可能难以鉴别超敏反应与输液相关反应，超敏反应症状一般出现在既往暴露之后，而且首次输注时非常罕见。如果在输注过程中或输注后疑似出现超敏反应，则应停止输注，并永久终止治疗。

肿瘤溶解综合征（TLS）

已报告使用奥妥珠单抗后可发生肿瘤溶解综合征（TLS）。被认为有 TLS 风险的患者 [例如，肿瘤负荷高和/或肾功能受损（CrCl <70 mL/min）患者] 应接受预防性治疗。如在【用法用量】中所述，预防治疗应在奥妥珠单抗给药前的 12-24 小时内开始，包括充分水化和给予抑制尿酸的药物（例如，别嘌醇）或尿酸氧化物（例如，拉布立酶）等适用的替代药物。在最初几天的治疗期间应仔细监测认为有风险的所有患者，特别关注肾功能、钾和尿酸值。应遵循符合规范的其他任何指导原则。TLS 的治疗包括纠正电解质异常、监测肾功能和液体平衡以及给予支持治疗，包括根据需要进行透析。

中性粒细胞减少症

已报告在接受奥妥珠单抗治疗期间可出现重度和危及生命的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。应通过定期实验室检查密切监测出现中性粒细胞减少症的患者直至恢复。如有必要进行治疗，应当按照当地的指南考虑给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。任何迹象显示伴随感染即应给予相应治疗。严重或危及生命的中性粒细胞减少症应考虑延迟奥妥珠单抗给药。强烈建议重度中性粒细胞减少症持续超过 1 周的患者在治疗期间接受预防

血小板减少症

在奥妥珠单抗治疗期间，曾观察到重度和危及生命的血小板减少症，包括急性血小板减少症（发生在输注后的 24 小时内）。肾功能损伤患者（CrCl<50mL/min）发生血小板减少症风险增加。在血小板减少症与出血事件之间，尚未确立明确的关系。

既有心脏疾病加重

在有基础心脏疾病的患者中，已经报告了在接受奥妥珠单抗治疗期间发生心律失常（如房颤和快速性心律失常）、心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗死和心力衰竭（见【不良反应】）。这些事件可能表现为IRR 的部分症状，并且可能致死。因此，应当密切监测有心脏病史的患者。此外，这些患者应谨慎水化，以防止可能出现的液体过多。

感染不应在有活动性感染的情况下给予奥妥珠单抗，对于有反复感染或慢性感染史的患者，应慎用奥妥珠单抗。奥妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后可能发生严重的细菌性、真菌性，以及新发病毒性感染或病毒再激活性感染。曾有过致死性感染的报告。

乙型肝炎病毒再激活

接受抗 CD20 抗体（包括奥妥珠单抗）治疗的患者，可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，某些情况下会导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡（见【不良反应】）。

开始奥妥珠单抗治疗之前，应该在所有患者中进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查, 至少应包括HBsAg 和HBcAb 检查。可以根据当地指导原则适当补充检测其他标志物。活动性乙型肝炎患者不应该接受奥妥珠单抗治疗。在治疗开始之前，血清学阳性的乙型肝炎患者应咨询肝病专家，并且应按照当地医疗规范接受监测和管理，以预防肝炎病毒再激活。

进行性多灶性脑白质病（PML）

在接受奥妥珠单抗治疗的患者中有发生 PML 的报告（见【不良反应】）。当任何患者出现新发神经系统症状或原有神经系统表现改变时，均应考虑PML 诊断。PML 的症状不具有特异性，随着脑受累区域的不同而有所差异。常见皮质脊髓束受损的运动症状（例如，肌无力、瘫痪和感觉障碍）、感觉异常、小脑症状和视野缺损。可能会发生“皮质性”的体征/症状（例如，失语症或视觉-空间定向障碍）。PML 的评估包括但不限于，神经科专家会诊、脑磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺术（脑脊液JC 病毒 DNA 检测）。奥妥珠单抗治疗应在可疑PML 检查期间暂停，且在确认为 PML 后永久停药。

免疫接种

奥妥珠单抗宫内暴露与使用活病毒疫苗进行婴儿疫苗接种：在妊娠期间曾接受过奥妥珠单抗治疗的母亲所生育的婴儿中可能会出现 B 细胞耗竭，应监测婴儿 B 细胞耗竭情况，并推迟活病毒疫苗的接种，直至婴儿的 B 细胞计数恢复。应与婴儿的医生讨论接种活病毒疫苗的安全性和时间安排。

肾功能受损患者

在 iNHL 患者的关键研究中，分别有 6.9%的患者（GAO4753g：14/204 例）和 5%的患者（BO21223：35/698 例）伴有中度肾功能受损（CrCl < 50 mL/min）。

这些患者发生的严重不良事件、3~5 级不良事件和导致终止治疗的不良事件（仅研BO21223 中的患者）多于那些 CrCl ≥ 50 mL/min 的患者（见特殊剂量指导和特殊人群中的药代动力学）。研究排除了 CrCl < 40 mL/min 的患者。

【不良反应】

最常见的不良反应（奥滨尤妥珠单抗治疗组的发生率≥20％，且发生率≥2％）是：前未经治疗的CLL：输液相关反应和中性粒细胞减少症。

复发性或难治性NHL：输注相关反应、疲劳、中性粒细胞减少、咳嗽、上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛。

既往未经治疗的NHL：输液相关反应、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、咳嗽、便秘和腹泻。
【特殊人群用药】

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：

应避免在妊娠期间使用奥妥珠单抗，除非对母亲的潜在获益超过对胎儿的潜在风险。对于在妊娠期间曾接受过奥妥珠单抗治疗的母亲所生育的婴儿，应考虑推迟减毒活疫苗的接种，直至婴儿的B细胞水平在正常范围内。。

哺乳：由于IgG 能分泌至母乳中，而且尚不清楚婴儿吸收的可能性和对婴儿的危害，应该建议哺乳女性在奥妥珠单抗治疗期间和在奥妥珠单抗末次给药之后 18 个月内停止哺乳。

避孕：有生育能力的女性在奥妥珠单抗治疗期间和在奥妥珠单抗治疗之后 18 个月内应使用有效的避孕措施。

老年用药

在 iNHL 患者的关键研究中，年龄为 65 岁或以上的患者发生的严重不良事件和导致退出或死亡的不良事件多于年龄< 65 岁的患者。在有效性方面未观察到显著临床差异。
【药物相互作用】

尽管已经对奥妥珠单抗与苯达莫司汀、CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）、FC（氟达拉滨、环磷酰胺）和苯丁酸氮芥进行了有限的药物相互作用子研究，但尚未进行正式的药物-药物相互作用研究。与奥妥珠单抗合并给药对苯达莫司汀、FC 或CHOP的每种化疗药物药代动力学没有影响；此外，苯达莫司汀、FC、苯丁酸氮芥或 CHOP 对奥妥珠单抗的药代动力学没有明显影响。不能排除与伴随使用的药物发生相互作用的风险。
【临床数据】

初治的滤泡性淋巴瘤
在多中心III期、开放性、随机研究(BO21223/GALLIUM)中,对1202例初治的1-3a级进展期EL患者(I期伴巨大肿块/I期V期)进行了评价,3b级L患者未纳入研究。患者按1:1 的比例随机分配接受奥妥珠单抗或利妥昔单抗与化疗(CHOP、CVP或苯达莫司汀)的联合治疗,然后在达到完全或部分缓解的患者中继续给予奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗。
FL人群的人口统计学数据和基线特征分布均衡,中位年龄59岁,白人81%,女性53%。79%的患者FLIPI评分22,7%的患者为I期(伴有巨大肿块),35%为III期疾病,57%为IV期疾病。44%的患者存在巨大肿块(>7cm),34%的患者在基线时存在至少一种B症状,97%的患者在基线时的ECOG体能状态评分为0~1分。57%的患者接受了苯达莫司汀治疗。
33%接受了CHOP治疗，10%接受了CVP治疗。在化疗之前静脉输注给予奥妥珠单抗(1000mg)(见[用法用量])。当与奥妥珠单抗联合用药时,在所有治疗周期(第1~6周期)的第1天和第2天静脉输注苯达莫司汀,剂量为90mg/m//天。CHOP和CVP采用标准剂量。在第6~8周期后，对在奥妥珠单抗联合化疗组获得缓解的患者给予奥妥珠单抗维持治疗,每2个月1次,持续最长2年,或直至疾病进展。

R-Chemo:利妥昔单抗 + 化疗,G-Chemo:奥妥珠单抗 + 化疗,HR:风险比，CI:置信区间
亚组分析的结果。
整体上，亚组分析的结果(未进行多重性调整)与总人群的结果一致,支持总体结果的稳健性。评估的亚组包括 IPI、FLIPI、化疗方案、巨大肿块、基线B症状、基线 AnnArbor分期和ECOG评分。
中国亚组有效性结果
全球研究BO21223/GALLIUM中的中国患者亚组数据：
本研究有58例FL患者来自于中国大陆的研究中心(R-chemo组33例患者，G-chemo组25例患者)。更新的全球有效性分析的临床截止日期为2016年9月10日。中国患者的有效性分析结果与全球ITT 人群的结果一致。在中国亚组中，与利妥昔单抗 + 化疗相比,奥妥珠单抗 + 化疗可使研究者评估的疾病进展或死亡(主要研究终点)的风险降低了 65%(分层HR0.35[95%CI:0.09,1.34])。根据Kaplan -Meier 估计值,利妥昔单抗 + 化疗组中70.2%(95%C:50.5,83.2)的患者和奥妥珠单抗+ 化疗组中81.8%(95%CI:585,92.8)的患者在3年时无疾病进展。利妥昔单抗 + 化疗组的3/33例患者(9.1%)和奥妥珠单抗+ 化疗组的2/25例患者(8.0%)死亡。利妥昔单抗 + 化疗组3年的存活概率估计值为90.2%(95%CI:72.5,96.7),奥妥珠单抗+化疗组的估计值为95.5%(95%CI:71.9,99.4)。两个治疗组均未达到中位OS。
初治的滤泡性淋巴瘤
基于在治疗期间和随访期间收集的FACT-Lym 调查问卷,两个治疗组在淋巴瘤相关症状方面均出现了临床上有意义的改善,表现为淋巴瘤分量表评分自基线增加>3分,FACTLymTOI自基线增加>6分,FACTLym总评分自基线增加>7分。EQ-5D指数量表评分在基线时、治疗期间和随访期间均相似。治疗组之间在HRQOL或健康状态指标方面未观察到显著差异。
【药代动力学】

根据建立的群体药代动力学模型,分析了I期、I期和期研究中接受奥妥珠单抗的469例iNHL患者、342例CLL患者和130例DLBCL患者的PK数据。吸收
奥妥珠单抗通过静脉给药，尚未开展其他给药途径的临床研究。
基于该群体PK模型,在iNHL患者中,中位Cs估计值为539.3ug/mL,AUC(t)值为10956ug*d/mL。

分布
静脉给药后,中央室分布容积(2.72L)接近血清容积,表明分布在很大程度上受限于血浆和细胞间液。
代谢
尚未直接研究奥妥珠单抗的代谢情况。抗体大多经分解代谢途径进行清除。
消除
奥妥珠单抗的清除率在NHL患者中约为0.08L/天,中位消除时间在NHL患者中为36.8天。
奥妥珠单抗消除包括两个描述了清除率的并行途径,即线性清除途径和随时间变化的非线性清除途径。在治疗开始期间,非线性、随时间变化的清除途径占主导地位,因此为主要清除途径。随着治疗的继续,这一途径的影响减弱,线性清除途径占支配地位。这提示存在靶点介导的药物处置(TMDD),其中，起初有大量CD20细胞，引起奥妥珠单抗自循环中的快速清除。不过，一旦大多数CD20细胞与奥妥珠单抗结合,TMDD对PK 的影响大幅降
【贮藏】

于 2 ~8°C 避光贮存和运输，不得冷冻，请勿振摇。

将瓶装制剂留存在外包装箱中避光保存。

佳罗华GAZYVA(obinutuzumab)是一种CD20指导的细胞溶解抗体，表示：与苯丁酸氮芥组合，用于治疗以前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者。

与苯达莫司汀联合使用GAZYVA单药治疗，用于治疗患有利妥昔单抗的方案后复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者。

与化疗相结合，随后GAZYVA单药治疗达到至少部分缓解，用于治疗先前未治疗的II期大体积，III或IV滤泡性淋巴瘤的成人患者。

最常见的不良反应（奥滨尤妥珠单抗治疗组的发生率≥20％，且发生率≥2％）是：前未经治疗的CLL：输液相关反应和中性粒细胞减少症。

复发性或难治性NHL：输注相关反应、疲劳、中性粒细胞减少、咳嗽、上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛。

既往未经治疗的NHL：输液相关反应、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、咳嗽、便秘和腹泻。

标准剂量

奥妥珠单抗的推荐剂量为静脉给予 1000 mg，如表2所示。

对于初治的滤泡性淋巴瘤患者，奥妥珠单抗应按如下方式与化疗联合给药：

6个周期，每个周期28天，与苯达莫司汀联合给药，或6个周期，每个周期 21 天，与 CHOP 联合给药，然后增加 2 个周期的奥妥珠单抗单药治疗，或8个周期，每个周期 21 天，与CVP 联合给药。

经过最初6或8个周期奥妥珠单抗与化疗的联合治疗，达到完全或部分缓解的患者应继续接受奥妥珠单抗（1000 mg）单药维持治疗，每2个月1次，直至疾病进展或最长达 2年。单药维持治疗在诱导治疗期最后一次奥妥珠单抗给药后大约 2 个月开始。

输液相关反应（IRR）

奥妥珠单抗治疗患者中最常见的药物不良反应（ADR）是输液相关反应，主要发生在首个 1000 mg 剂量的输注期间。IRR 可能与细胞因子释放综合征有关，奥妥珠单抗治疗患者中也有相关报告。必须遵循减少IRR 的缓解措施。输液相关症状的发生率和严重程度在第一次 1000 mg 剂量输注后会明显降低，大部分患者在奥妥珠单抗后续给药期间不再发生IRR。

在大多数患者中，无论适应症，输液相关反应均为轻度至中度，而且可以通过减慢或暂停首次输液来控制，但是同时也报告了需要对症治疗的重度和危及生命的输液相关反应。在临床上，可能难以区分IRR 和 IgE 介导的过敏反应（例如，速发过敏反应）。高肿瘤负荷的患者发生重度IRR 风险增加。

超敏反应

在接受奥妥珠单抗治疗的患者中曾报告过速发（例如，速发过敏反应）和延迟发作的（例如，血清病）超敏反应。临床上可能难以鉴别超敏反应与输液相关反应，超敏反应症状一般出现在既往暴露之后，而且首次输注时非常罕见。如果在输注过程中或输注后疑似出现超敏反应，则应停止输注，并永久终止治疗。

肿瘤溶解综合征（TLS）

已报告使用奥妥珠单抗后可发生肿瘤溶解综合征（TLS）。被认为有 TLS 风险的患者 [例如，肿瘤负荷高和/或肾功能受损（CrCl <70 mL/min）患者] 应接受预防性治疗。如在【用法用量】中所述，预防治疗应在奥妥珠单抗给药前的 12-24 小时内开始，包括充分水化和给予抑制尿酸的药物（例如，别嘌醇）或尿酸氧化物（例如，拉布立酶）等适用的替代药物。在最初几天的治疗期间应仔细监测认为有风险的所有患者，特别关注肾功能、钾和尿酸值。应遵循符合规范的其他任何指导原则。TLS 的治疗包括纠正电解质异常、监测肾功能和液体平衡以及给予支持治疗，包括根据需要进行透析。

中性粒细胞减少症

已报告在接受奥妥珠单抗治疗期间可出现重度和危及生命的中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症。应通过定期实验室检查密切监测出现中性粒细胞减少症的患者直至恢复。如有必要进行治疗，应当按照当地的指南考虑给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。任何迹象显示伴随感染即应给予相应治疗。严重或危及生命的中性粒细胞减少症应考虑延迟奥妥珠单抗给药。强烈建议重度中性粒细胞减少症持续超过 1 周的患者在治疗期间接受预防

血小板减少症

在奥妥珠单抗治疗期间，曾观察到重度和危及生命的血小板减少症，包括急性血小板减少症（发生在输注后的 24 小时内）。肾功能损伤患者（CrCl<50mL/min）发生血小板减少症风险增加。在血小板减少症与出血事件之间，尚未确立明确的关系。

既有心脏疾病加重

在有基础心脏疾病的患者中，已经报告了在接受奥妥珠单抗治疗期间发生心律失常（如房颤和快速性心律失常）、心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗死和心力衰竭（见【不良反应】）。这些事件可能表现为IRR 的部分症状，并且可能致死。因此，应当密切监测有心脏病史的患者。此外，这些患者应谨慎水化，以防止可能出现的液体过多。

感染不应在有活动性感染的情况下给予奥妥珠单抗，对于有反复感染或慢性感染史的患者，应慎用奥妥珠单抗。奥妥珠单抗治疗期间以及治疗结束后可能发生严重的细菌性、真菌性，以及新发病毒性感染或病毒再激活性感染。曾有过致死性感染的报告。

乙型肝炎病毒再激活

接受抗 CD20 抗体（包括奥妥珠单抗）治疗的患者，可能会发生乙型肝炎病毒（HBV）再激活，某些情况下会导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡（见【不良反应】）。

开始奥妥珠单抗治疗之前，应该在所有患者中进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查, 至少应包括HBsAg 和HBcAb 检查。可以根据当地指导原则适当补充检测其他标志物。活动性乙型肝炎患者不应该接受奥妥珠单抗治疗。在治疗开始之前，血清学阳性的乙型肝炎患者应咨询肝病专家，并且应按照当地医疗规范接受监测和管理，以预防肝炎病毒再激活。

进行性多灶性脑白质病（PML）

在接受奥妥珠单抗治疗的患者中有发生 PML 的报告（见【不良反应】）。当任何患者出现新发神经系统症状或原有神经系统表现改变时，均应考虑PML 诊断。PML 的症状不具有特异性，随着脑受累区域的不同而有所差异。常见皮质脊髓束受损的运动症状（例如，肌无力、瘫痪和感觉障碍）、感觉异常、小脑症状和视野缺损。可能会发生“皮质性”的体征/症状（例如，失语症或视觉-空间定向障碍）。PML 的评估包括但不限于，神经科专家会诊、脑磁共振成像（MRI）和腰椎穿刺术（脑脊液JC 病毒 DNA 检测）。奥妥珠单抗治疗应在可疑PML 检查期间暂停，且在确认为 PML 后永久停药。

免疫接种

奥妥珠单抗宫内暴露与使用活病毒疫苗进行婴儿疫苗接种：在妊娠期间曾接受过奥妥珠单抗治疗的母亲所生育的婴儿中可能会出现 B 细胞耗竭，应监测婴儿 B 细胞耗竭情况，并推迟活病毒疫苗的接种，直至婴儿的 B 细胞计数恢复。应与婴儿的医生讨论接种活病毒疫苗的安全性和时间安排。

肾功能受损患者

在 iNHL 患者的关键研究中，分别有 6.9%的患者（GAO4753g：14/204 例）和 5%的患者（BO21223：35/698 例）伴有中度肾功能受损（CrCl < 50 mL/min）。

这些患者发生的严重不良事件、3~5 级不良事件和导致终止治疗的不良事件（仅研BO21223 中的患者）多于那些 CrCl ≥ 50 mL/min 的患者（见特殊剂量指导和特殊人群中的药代动力学）。研究排除了 CrCl < 40 mL/min 的患者。