伊马替尼使用说明书

规格：0.1g

性状：本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

适应症:用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者   

用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

用法用量:治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂 量每天2次（儿童和青少年每日一次或分两次服用。不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹 果汁中(100mg片约用50ml，400mg约用200ml)。应搅拌混悬液，一旦药片崩解 完全应立即服用。 只要患者持续受益，本品治疗应持续进行

不良反应:在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发 生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少， 贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼 痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有 2%~5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。 本品用于 Ph+白血病成人患者和儿童患者的安全性特征相似。 在 Ph +白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在 Ph +白血病患者中发 生骨髓抑制以及在 GIST 患者中发生 GI 和肿瘤内出血的发病率和严重程度较 高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI 不良事件，水 肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他 GI 情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和 溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可 能与 使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷 血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。 根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应， 在极少数情况下将必须停止用药。

用药禁忌:对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

注意事项:

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量。大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重体液潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，体液潴留可能不出现可以识别的水肿。本品治疗期间以及停止治疗后至少 15 天不建议哺乳。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。

特殊人群用药:【儿童用药】

3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。

【老年用药】

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗药物相互作用：可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加26％和40％）。尚无与其它CYP3A4抑制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍 （90%可信区间=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、 68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降

低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（enzyme-inducing anti- epileptic drugs，EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它 CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有圣约翰草制剂合用时可导致本品的AUC下降30%~32%。

临床数据:

α-干扰素治疗失败的慢性期患者：532例干扰素治疗失败的慢性期患者接受伊马替尼起始剂量400 mg， 每日一次的治疗。65%的患者获得了主要细胞遗传学反应，53%获得了完全细胞遗传学反应，95%获得了完全血液学反应。

加速期：235例加速期患者入组，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受伊马替尼400 mg，每日一次；158例接受600 mg，每日一次。结果71.5%患者获得确切的血液学反应，42%患者获得完全血液学反应，28%患者获得主要细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到 ＜35%），20%获得完全细胞遗传学反应。以血液学反应为主要终点的分析，发现400 mg和600 mg剂量组之间无明显差异，但600 mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600 mg剂量组的至疾病进展时间明显不同。

急变期：260例急变期患者入组，其中95例[37%]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为 600 mg, 每日一次。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗的患者为36%，接受过治疗的患者为22%），15%的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600 mg/天患者的血液学反应比400 mg/天的患者高（分别为33%和16%，p=0.0220）。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。一项开放性、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中，51例新诊断的未经治疗的慢性期CML儿童患者入组，使用伊马替尼治疗剂量为340 mg/m2/天。伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8周后78%的患者获得了CHR，3~10个月后65%的患者获得完全细胞遗传学反应（CCyR），比例与成人患者相当。 另一项CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病 (16人）共31名儿童患者入组剂量递增的I期试验，这些患者既往曾接受过多次治疗，其中45%接受过骨髓移植，68%接受过多种药物化疗。患者按下列剂量接受伊马替尼治疗，260mg/m2/天、340mg/m2/天、440mg/m2/天和570mg/m2/天。在获得了细胞遗传学资料的13例CML患者中，7例（54%）获得了完全细胞遗传学反应，4例（31%）获得部分细胞遗传学反应，相当于85%获得了主要细胞遗传学反应。

药代动力学:

伊马替尼的药代动力学是在25~1000 mg剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。

伊马替尼剂量在25~1000 mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5~2.5倍。

贮藏:30℃以下保存。

适应症:用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

用于治疗骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。

用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者   

用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

不良反应:在临床开发中，大多数患者在治疗的某一时间点会发 生不良事件。最常报告的不良事件（>10%）为中性粒细胞减少，血小板减少， 贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼 痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有 2%~5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。 本品用于 Ph+白血病成人患者和儿童患者的安全性特征相似。 在 Ph +白血病和实体肿瘤患者间的安全性差异是在 Ph +白血病患者中发 生骨髓抑制以及在 GIST 患者中发生 GI 和肿瘤内出血的发病率和严重程度较 高，并且很可能是由于疾病相关的因素造成的。骨髓抑制，GI 不良事件，水 肿和皮疹是这两个患者群所常见的。其他 GI 情况，如胃肠道的梗阻、穿孔和 溃疡，似乎多为适应症特异性不良反应。在暴露于伊马替尼后观察到的并且可 能与 使用本品有因果关系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性肾功能衰竭，低磷 血症，严重的呼吸系统不良反应，肿瘤溶解综合征和儿童发育迟缓。 根据这些不良事件的严重程度，可能需要调整剂量。根据药品不良反应， 在极少数情况下将必须停止用药。

用法用量:治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg剂 量每天2次（儿童和青少年每日一次或分两次服用。不能吞咽药片的患者（包括儿童），可以将药片分散于不含气体的水或苹 果汁中(100mg片约用50ml，400mg约用200ml)。应搅拌混悬液，一旦药片崩解 完全应立即服用。 只要患者持续受益，本品治疗应持续进行

注意事项:

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量。大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重体液潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，体液潴留可能不出现可以识别的水肿。本品治疗期间以及停止治疗后至少 15 天不建议哺乳。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。