艾代拉利司详细说明书

基本信息

通用名称：艾代拉利司

商品名称：Zydelig

英文名称：Idelalisib

其他中文别名：艾代拉里斯、艾德拉尼、

生产厂家：美国吉利德

适应症和用法

艾代拉利司与利妥昔单抗联合用于治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，由于其他合并症，利妥昔单抗被认为是合适的治疗方案。

使用限制

不适用于也不推荐用于任何患者的一线治疗，包括CLL、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和其他惰性非霍奇金淋巴瘤患者。

艾代拉利司不适用，也不建议与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，或与利妥昔单抗联合使用治疗FL、SLL和其他惰性非霍奇金淋巴瘤患者。

剂量和用法
建议用量

艾代拉利司的推荐剂量为150 mg，每日两次口服，可与食物一起服用或不与食物一起服用，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

整片吞下。

如果计划剂量的艾代拉利司错过少于6小时，请尽快服用错过的剂量，并照常服用下一剂。如果艾代拉利司的剂量错过超过6小时，跳过错过的剂量，并在通常时间服用下一剂。

禁忌症

艾代拉利司禁用于对其有严重过敏反应(包括过敏反应)史的患者，或有任何药物中毒性表皮坏死松解症史的患者。

警告和注意事项
肝中毒

在接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合治疗的患者中，有16%发生了致命和/或严重的肝毒性。ALT或AST升高超过正常值上限的5倍[见不良反应(6.1)]。这些发现通常在治疗的前12周内观察到，并且在剂量中断时是可逆的。在恢复较低剂量治疗后，26%的患者ALT和AST升高复发。因复发性肝毒性而停用艾代拉利司。

避免艾代拉利司与其他可能导致肝毒性的药物同时使用。

在治疗的前3个月，每2周监测一次所有患者的ALT和AST，在接下来的3个月，每4周监测一次，然后每1至3个月监测一次。如果ALT或AST升高到正常上限的3倍以上，则每周监测肝毒性，直至消除。如果ALT或AST高于正常值上限的5倍，则停用艾代拉利司，并继续每周监测AST、ALT和总胆红素，直到异常情况得到解决。

严重腹泻或结肠炎

20%接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者出现严重腹泻或结肠炎(3级或以上)[见不良反应(6.1)]。腹泻可以在任何时候发生。避免同时使用艾代拉利司和其他导致腹泻的药物。艾代拉利司引起的腹泻对抗动力药反应不佳。在中断艾代拉利司治疗和在某些情况下使用皮质类固醇后，试验中的平均缓解时间在1周到1个月之间。

肺炎

使用艾代拉利司治疗的患者出现了致命和严重的肺炎。临床表现包括间质浸润和机化性肺炎。在联合治疗的随机临床试验中，接受艾代拉利司治疗的患者中有4%发生肺炎，而对照组为1%。肺炎的发病时间从< 1个月到15个月不等。监测服用艾代拉利司的患者肺部症状。服用艾代拉利司的患者出现肺部症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、放射学检查中的间质浸润或氧饱和度下降超过5%,应中断艾代拉利司，直至确定病因。

如果诊断出有症状的肺炎或机化性肺炎，开始适当的皮质类固醇治疗，并永久停用。

感染

使用艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者中，有48%出现致命和/或严重感染。最常见的感染是肺炎、败血症和发热性中性粒细胞减少症。在开始艾代拉利司疗法之前治疗感染。监测服用艾代拉利司的患者的感染体征和症状，并在3级或以上感染时中断

使用艾代拉利司治疗的患者中，不到1%出现严重或致命的肺孢子虫肺炎(PJP)或巨细胞病毒(CMV)。在艾代拉利司治疗期间提供PJP预防。对任何级别的疑似PJP感染患者中断艾代拉利司，如果确认任何级别的PJP感染，则永久停止艾代拉利司。对于在开始使用艾代拉利司治疗时有CMV感染史或CMV血清学阳性的患者，建议定期进行CMV感染的临床和实验室监测。在阳性CMV PCR或抗原检测中中断艾代拉利司，直到病毒血症消失。如果艾代拉利司随后恢复，应至少每月通过PCR或抗原试验监测患者的CMV再激活情况。

肠穿孔

艾代拉利司治疗的患者出现致命和严重的肠穿孔。穿孔时，部分患者出现中到重度腹泻。建议患者立即报告任何新的或恶化的腹痛、寒战、发烧、恶心或呕吐。出现肠穿孔的患者应永久停用艾代拉利司。

严重的皮肤反应

接受艾代拉利司治疗的患者中出现了史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)的致命病例。还出现了伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应病例。

有中毒性表皮坏死松解症病史的患者禁用艾代拉利司参见禁忌症(4)]。如果怀疑是SJS、十岁或连衣裙，请中断艾代拉利司，直到确定反应的病因。如果确认使用SJS、替尼或敷料，请永久停用。

其他严重或危及生命的(3级)皮肤反应，包括剥脱性皮炎、皮疹、红斑性皮疹、泛发性皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹性皮疹、瘙痒性皮疹、剥脱性皮疹和皮肤病，已在接受艾代拉利司治疗的患者中报告。监测患者是否出现其他严重或危及生命的皮肤反应，并永久停用。

过敏反应

据报道，服用艾代拉利司的患者出现了严重的过敏反应，包括过敏反应。艾代拉利司禁用于有严重

对艾地拉利西的过敏反应，包括过敏反应。对于出现严重过敏反应的患者，应永久停用并采取适当的支持措施。

嗜中性白血球减少症

58%接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者出现3或4级中性粒细胞减少症[见不良反应(6.1)]。在治疗的前6个月，至少每2周监测一次血细胞计数，当中性粒细胞计数低于1.0 Gi/L时，患者至少每周监测一次血细胞计数。中断艾代拉利司直至消退，然后减少剂量继续用药。

胚胎-胎儿毒性

根据对动物的研究结果及其作用机制，艾代拉利司在用于孕妇时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠施用idelalisib，在全身暴露时导致胎儿体重下降和先天性畸形，这是在患者中以150 mg每日两次的推荐剂量报告的结果的12倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用艾代拉利司治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

 

 肝毒性、严重腹泻或结肠炎、肺炎感染、肠穿孔、严重皮肤反应、过敏反应、中性粒细胞减少症

药物相互作用
其他药物对艾代拉利司的影响
强效CYP3A抑制剂：如酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦等。这些药物可能增加艾代拉利司的血药浓度，从而增加不良反应的风险。

强效或中度CYP3A诱导剂：如利福平、圣约翰草、卡马西平等。这些药物可能降低艾代拉利司的血药浓度，导致疗效减弱。

其他可能影响艾代拉利司代谢的药物：包括但不限于某些抗酸药、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等，这些药物可能影响艾代拉利司在胃肠道的吸收或代谢。



艾代拉利司对其他药物的影响

艾代拉利司与CYP3A底物合用可能会增加CYP3A底物的浓度。避免艾代拉利司与敏感的CYP3A底物合用。

副作用

严重的过敏反应，包括:

面部、嘴唇或舌头肿胀，出现皮疹或荨麻疹

呼吸或吞咽困难或咳嗽

感觉头晕或者心跳加快

白细胞计数低(中性粒细胞减少症)。

艾代拉利司与利妥昔单抗联合使用时最常见的副作用包括:

肺炎、咳嗽、恶心、发烧、疲劳



在特定人群中使用
怀孕

风险总结

根据动物研究结果和作用机制[见临床药理学(12.1)]，孕妇服用艾代拉利司可能会对胎儿造成伤害。

没有关于孕妇的可用数据来说明药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠施用idelalisib，导致母体暴露大鼠的胎儿体重下降和先天性畸形(AUC)是患者报告的推荐剂量(150 mg，每日两次)的12倍(见数据)。

对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有妊娠都有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，重大出生缺陷和临床确认妊娠流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在一项大鼠胚胎-胎儿发育研究中，根据母体体重增加的减少，在器官形成期(植入至硬腭闭合)接受口服剂量idelalisib的怀孕动物在中剂量和高剂量时观察到胚胎-胎儿毒性，这也导致母体毒性。idelalisib剂量≥75mg/kg/天时的不良发现包括胎儿体重下降、外部畸形(短尾)和骨骼变异(延迟骨化和/或颅骨、椎骨和胸骨未分化)。在150mg/kg/天剂量的idelalisib下观察到其他发现，包括泌尿生殖器失血、完全吸收、植入后损失增加和畸形(伴有无尿的脊椎发育不全、脑积水和小眼症/无眼症)。大鼠中75和150 mg/kg/天剂量的idelalisib的暴露量(AUC)分别约为人类每天两次150mg推荐剂量的12和30倍。

哺乳

风险总结

尚无数据表明idelalisib或其代谢物存在于母乳中，或其对母乳喂养的婴儿或产奶量的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用艾代拉利司治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要进行母乳喂养。

具有生殖潜力的女性和男性

孕妇服用艾代拉利司可能会对胎儿造成伤害[见特定人群使用(8.1)]。

怀孕

建议有生育能力的女性在开始服用艾代拉利司前进行妊娠测试。

避孕

女性的

建议具有生殖潜力的女性在使用艾代拉利司治疗期间以及最后一次给药后1个月内使用有效的避孕措施。

男性

建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用艾代拉利司治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕措施[参见非临床毒理学(13.1)]。

儿科使用

艾代拉利司在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年人使用

在联合试验中接受艾代拉利司治疗的490例复发性CLL患者中，271例(55%)年龄在65岁及以上。当比较65岁或以上的CLL患者与年轻患者时，老年患者因不良反应而停药的发生率较高(36%比28%)，严重不良反应的发生率较高(73%比67%)，死亡率较高(13%比9%)。

肝脏损伤

对于ALT或AST或胆红素>正常值上限的患者，不建议调整剂量(ULN)；但是，对于基线AST或ALT > 2.5倍ULN或胆红素> 1.5倍ULN的患者，可获得的安全性和疗效数据有限。监测基线肝功能损害患者的不良反应[参见警告和注意事项(5)]。根据不良反应调整剂量。

临床药理学
作用机理

Idelalisib是磷脂酰肌醇3-激酶PI3Kδ的抑制剂，在正常和恶性B细胞中表达。Idelalisib在来源于恶性B细胞的细胞系和原发性肿瘤细胞中诱导凋亡并抑制增殖。Idelalisib抑制几种细胞信号通路，包括B细胞受体(BCR)信号和CXCR4和CXCR5信号，它们参与B细胞向淋巴结和骨髓的运输和归巢。用idelalisib治疗淋巴瘤细胞导致对趋化性和粘附的抑制，并降低细胞活力。

药效学

心脏电生理学

在最大推荐剂量的2.7倍剂量下，艾代拉利司没有延长

QT/QTc间期(即≤10 ms)。

药物动力学

在每天两次50 mg至350 mg的剂量范围内(批准推荐剂量的0.3至2.3倍)，Idelalisib暴露以小于剂量比例的方式增加。

每天两次服用150 mg的艾地拉利西后，平均(%变异系数)最大浓度(Cmax)和稳态下曲线下面积(AUC)分别为1861 (43%) ng/mL和10598(41%)ng·h/mL。

吸收

观察到的中值达峰时间(Tmax)为1.5小时。

食物效应

高脂肪餐(900卡路里:525卡路里脂肪，250卡路里碳水化合物和125卡路里蛋白质)单剂量给予艾代拉利司，相对于禁食条件，idelalisib AUC增加1.4倍。

分配

idelalisib的蛋白结合率≥ 84%，无浓度依赖性。

血液与血浆的平均比率为0.7。

稳态分布的表观中心体积为23l(% CV～85%)。

Idelalisib是体外P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。淘汰

稳态时群体表观全身清除率为14.9升/小时(%CV ~ 38%)。

idelalisib的人群终末消除半衰期为8.2小时。

新陈代谢

Idelalisib通过醛氧化酶和CYP3A代谢，另外通过UGT1A4进行少量代谢。

排泄

在单剂量150 mg放射性标记的idelalisib后，78%的放射性从粪便中排出，14%从尿液中排出。Idelalisib不是OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3或OCT2的底物。

特定人群

年龄(18至91岁)、性别、种族(白人和非白人)、肾功能损害(肌酸酐

清除率≥ 15 mL/min)和体重(38至148 kg)对艾地拉利西暴露没有影响。

肝功能受损的患者

与肝功能正常的患者相比，肝功能损害(定义为ALT或AST或胆红素值≥ ULN)患者的平均AUC增加了1.7倍。关于基线AST或ALT > 2.5 × ULN或胆红素> 1.5 × ULN的患者的艾地拉利西暴露信息有限[见特定人群(8.6)]。

药物相互作用研究

其他药物对艾地拉利西的影响

健康受试者同时服用利福平(强CYP3A诱导剂和P-gp诱导剂)可使平均idelalisib AUC降低75%，平均Cmax降低58%[见药物相互作用(7.1)]。

健康受试者同时服用酮康唑(CYP3A强抑制剂和P-gp抑制剂)后，平均idelalisib AUC增加了1.8倍。未观察到平均Cmax的变化[见药物相互作用(7.1)]。

体外研究表明，idelalisib抑制CYP2C8、CYP2C19和UGT1A1，并诱导CYP2B6。

艾地拉利西对其他药物的影响

咪达唑仑(敏感的CYP3A底物)与艾代拉利司合用时，咪达唑仑的平均Cmax增加了2.4倍，咪达唑仑的平均AUC增加了5.4倍[见药物相互作用(7.2)]。

与艾代拉利司合用时，未观察到罗苏伐他汀(OATP1B1和OATP1B3底物)或地高辛(P-糖蛋白底物)的暴露量发生变化。

临床研究

研究背景：
在随机、双盲、安慰剂对照的研究312-0116中，艾代拉利司联合利妥昔单抗（R）被用于治疗220名因多种原因（并存医学状况、肾功能降低或先前细胞毒性治疗导致的骨髓毒性）而不适合标准治疗的复发性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者。

患者概况：

年龄：中位数71岁，78%超过65岁。

性别与种族：66%男性，90%白人。

疾病历史：自诊断中位时间8.5年，既往治疗中位数3次，96%患者曾接受抗CD20单克隆抗体治疗。

疾病严重程度：累积疾病评级量表（CIRS）评分中位数8分，85%患者评分>6分；估计肌酐清除率中位数63.6毫升/分钟，41%患者<60毫升/分钟。

治疗方法：
患者按1:1比例随机分组，接受利妥昔单抗联合安慰剂或艾代拉利司治疗。艾代拉利司剂量为每日两次，每次150毫克，直至疾病进展或毒性不可接受。

主要疗效：

无进展生存期（PFS）：艾代拉利司+R组中位PFS为19.4个月（95% CI: 12.3，未达到），显著长于安慰剂+R组的6.5个月（95% CI: 4.0，7.3）。两组间的危险比（HR）为0.15（95% CI: 0.09，0.24），p值<0.0001，表明艾代拉利司+R组在PFS方面具有统计学显著性改善。

次要疗效：

总体响应率（ORR）：艾代拉利司+R组达到部分响应（PR）的患者比例为83.6%（95% CI: 75.4，90.0），远高于安慰剂+R组的15.5%（95% CI: 9.3，23.6）。两组间的优势比（OR）为27.8（95% CI: 13.4，57.5），p值<0.0001，表明艾代拉利司+R组在ORR方面具有显著优势。

响应持续时间（DOR）：艾代拉利司+R组的中位DOR尚未达到，而安慰剂+R组为6.2个月（95% CI: 2.8，6.5），进一步体现了艾代拉利司+R组的疗效持久性。



储存

储存在20–30°C(68–86°F)之间，允许偏移15–30°C(59–86°F)。

仅在原始容器中分装。如果瓶口密封破损或丢失，请不要使用。

艾代拉利司与利妥昔单抗联合用于治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，由于其他合并症，利妥昔单抗被认为是合适的治疗方案。

使用限制

不适用于也不推荐用于任何患者的一线治疗，包括CLL、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和其他惰性非霍奇金淋巴瘤患者。

艾代拉利司不适用，也不建议与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，或与利妥昔单抗联合使用治疗FL、SLL和其他惰性非霍奇金淋巴瘤患者。

 肝毒性、严重腹泻或结肠炎、肺炎感染、肠穿孔、严重皮肤反应、过敏反应、中性粒细胞减少症

建议用量

艾代拉利司的推荐剂量为150 mg，每日两次口服，可与食物一起服用或不与食物一起服用，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

整片吞下。

如果计划剂量的艾代拉利司错过少于6小时，请尽快服用错过的剂量，并照常服用下一剂。如果艾代拉利司的剂量错过超过6小时，跳过错过的剂量，并在通常时间服用下一剂。

禁忌症

肝中毒

在接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合治疗的患者中，有16%发生了致命和/或严重的肝毒性。ALT或AST升高超过正常值上限的5倍[见不良反应(6.1)]。这些发现通常在治疗的前12周内观察到，并且在剂量中断时是可逆的。在恢复较低剂量治疗后，26%的患者ALT和AST升高复发。因复发性肝毒性而停用艾代拉利司。

避免艾代拉利司与其他可能导致肝毒性的药物同时使用。

在治疗的前3个月，每2周监测一次所有患者的ALT和AST，在接下来的3个月，每4周监测一次，然后每1至3个月监测一次。如果ALT或AST升高到正常上限的3倍以上，则每周监测肝毒性，直至消除。如果ALT或AST高于正常值上限的5倍，则停用艾代拉利司，并继续每周监测AST、ALT和总胆红素，直到异常情况得到解决。

严重腹泻或结肠炎

20%接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者出现严重腹泻或结肠炎(3级或以上)[见不良反应(6.1)]。腹泻可以在任何时候发生。避免同时使用艾代拉利司和其他导致腹泻的药物。艾代拉利司引起的腹泻对抗动力药反应不佳。在中断艾代拉利司治疗和在某些情况下使用皮质类固醇后，试验中的平均缓解时间在1周到1个月之间。

肺炎

使用艾代拉利司治疗的患者出现了致命和严重的肺炎。临床表现包括间质浸润和机化性肺炎。在联合治疗的随机临床试验中，接受艾代拉利司治疗的患者中有4%发生肺炎，而对照组为1%。肺炎的发病时间从< 1个月到15个月不等。监测服用艾代拉利司的患者肺部症状。服用艾代拉利司的患者出现肺部症状，如咳嗽、呼吸困难、缺氧、放射学检查中的间质浸润或氧饱和度下降超过5%,应中断艾代拉利司，直至确定病因。

如果诊断出有症状的肺炎或机化性肺炎，开始适当的皮质类固醇治疗，并永久停用。

感染

使用艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者中，有48%出现致命和/或严重感染。最常见的感染是肺炎、败血症和发热性中性粒细胞减少症。在开始艾代拉利司疗法之前治疗感染。监测服用艾代拉利司的患者的感染体征和症状，并在3级或以上感染时中断

使用艾代拉利司治疗的患者中，不到1%出现严重或致命的肺孢子虫肺炎(PJP)或巨细胞病毒(CMV)。在艾代拉利司治疗期间提供PJP预防。对任何级别的疑似PJP感染患者中断艾代拉利司，如果确认任何级别的PJP感染，则永久停止艾代拉利司。对于在开始使用艾代拉利司治疗时有CMV感染史或CMV血清学阳性的患者，建议定期进行CMV感染的临床和实验室监测。在阳性CMV PCR或抗原检测中中断艾代拉利司，直到病毒血症消失。如果艾代拉利司随后恢复，应至少每月通过PCR或抗原试验监测患者的CMV再激活情况。

肠穿孔

艾代拉利司治疗的患者出现致命和严重的肠穿孔。穿孔时，部分患者出现中到重度腹泻。建议患者立即报告任何新的或恶化的腹痛、寒战、发烧、恶心或呕吐。出现肠穿孔的患者应永久停用艾代拉利司。

严重的皮肤反应

接受艾代拉利司治疗的患者中出现了史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)的致命病例。还出现了伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应病例。

有中毒性表皮坏死松解症病史的患者禁用艾代拉利司参见禁忌症(4)]。如果怀疑是SJS、十岁或连衣裙，请中断艾代拉利司，直到确定反应的病因。如果确认使用SJS、替尼或敷料，请永久停用。

其他严重或危及生命的(3级)皮肤反应，包括剥脱性皮炎、皮疹、红斑性皮疹、泛发性皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹性皮疹、瘙痒性皮疹、剥脱性皮疹和皮肤病，已在接受艾代拉利司治疗的患者中报告。监测患者是否出现其他严重或危及生命的皮肤反应，并永久停用。

过敏反应

据报道，服用艾代拉利司的患者出现了严重的过敏反应，包括过敏反应。艾代拉利司禁用于有严重

对艾地拉利西的过敏反应，包括过敏反应。对于出现严重过敏反应的患者，应永久停用并采取适当的支持措施。

嗜中性白血球减少症

58%接受艾代拉利司联合利妥昔单抗或未经批准的联合疗法治疗的患者出现3或4级中性粒细胞减少症[见不良反应(6.1)]。在治疗的前6个月，至少每2周监测一次血细胞计数，当中性粒细胞计数低于1.0 Gi/L时，患者至少每周监测一次血细胞计数。中断艾代拉利司直至消退，然后减少剂量继续用药。

胚胎-胎儿毒性

根据对动物的研究结果及其作用机制，艾代拉利司在用于孕妇时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠施用idelalisib，在全身暴露时导致胎儿体重下降和先天性畸形，这是在患者中以150 mg每日两次的推荐剂量报告的结果的12倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用艾代拉利司治疗期间以及最后一次给药后的1个月内使用有效的避孕措施。