普拉曲沙注射液详细信息
【基本信息】
·通用名称：普拉曲沙注射液
·商品名称：富洛特(Folotyn)
·英文名称：Pralatrexate Injection
·规格：1ml；20mg
·性状：本品为黄色澄明液体。
·成分：主要成分：普拉曲沙。
     辅料：氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水。
·储存条件：置于原始包装盒中2℃-8℃冷藏，避光保存。
·有效期：60个月

【适应症】
· 本品用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。
· 该适应症基于单臂临床试验的客观缓解率结果的附条件批准。尚未明确接受本品治疗后无进展生存期或总生存期方面的临床获益。

【用法用量】
1.治疗前准备：
· 叶酸：治疗前10天开始，每日1.0-1.25mg，直至治疗后30天。
· 维生素B12：治疗前10周内肌注1mg，之后每8-10周一次，可与治疗日同步。
2.用药方法：
· 剂量：30mg/m²，经静脉推注，每周一次，6周为一周期，停药一周，共7周为一疗程。
· 途径：通过0.9%氯化钠注射液静脉输液管侧口给药。
3.监测与剂量调整：
监测：每周查全血细胞计数，监测粘膜炎；每疗程首次及第四次给药前查肝肾功能。
4.剂量调整：
· 粘膜炎≥2级时暂停给药，恢复后继续原剂量或减量。
· 血小板＜50×10⁹/L或中性粒细胞绝对计数(ANC)异常时，根据持续时间暂停或减量（表2）。
· 其他治疗相关毒性≥3级时，暂停给药，恢复后减量。
5.特殊人群：
· 重度肾功能受损：起始剂量15mg/m²，毒性出现时减至10mg/m²。
· 肝功能受损：无推荐剂量。
· 儿童：安全性和有效性未确立。
· 老年患者：肾功能正常者无需调整剂量。
6.注意事项：
· 出现严重或不耐受的不良反应时，应暂停、减量或终止治疗。
· 剂量调整后，不得在疗程结束时补充暂停的剂量，减少后不得再增加。
7.总结：普拉曲沙治疗前需补充维生素，按固定剂量和周期给药，治疗期间需密切监测并据毒性反应调整剂量，特殊人群需特别注意剂量调整。

【不良反应】
一、常见不良反应
· 口腔粘膜炎：最常见，约60%-70%的患者会出现，部分可达3-4级严重程度。
· 血液系统反应：包括贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症等，发生率较高，部分可严重至3-4级。
· 消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻等较为常见，但多为1-2级。
· 肝功能异常：转氨酶升高等，发生率较高，但严重情况较少。
· 其他：如疲劳、发热、上呼吸道感染、皮疹等，也有一定发生率。
二、严重不良反应
· 骨髓抑制：为最严重的不良反应之一，可导致血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血等，严重时可能危及生命。
· 皮肤反应：包括剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等，有时可致命。
· 感染：由于骨髓抑制导致的免疫力下降，患者易发生感染。
· 其他：如肿瘤溶解综合征、心肺骤停（罕见）等。
三、剂量调整与终止治疗
· 多数患者能在治疗期间保持目标剂量，但部分患者可能因不良反应需要调整剂量或终止治疗。
· 粘膜炎和血小板减少症是导致剂量调整或终止治疗的最常见原因。
四、上市后用药经验
· 上市后报告了中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤反应，有时可致命。
· 透析的终末期肾病患者中也有致命性病例报告。
五、中国临床试验经验
· 在中国开展的临床试验中，不良反应与境外临床试验相似，但具体发生率可能有所不同。
· 口腔粘膜炎、贫血、血小板减少症等仍是最常见的不良反应。
总结：普拉曲沙治疗PTCL时，患者可能出现多种不良反应，其中口腔粘膜炎、血液系统反应等较为常见且可能严重。治疗期间需密切监测患者情况，及时调整剂量或终止治疗以减轻不良反应。同时，患者也应注意自身反应，如有不适应及时就医。

【禁忌】
· 对活性成份普拉曲沙过敏、妊娠或哺乳期、丙磺舒治疗的患者，禁用本品。

【注意事项】
1. 骨髓抑制：可致血小板减少症、中性粒细胞减少症和 / 或贫血，需监测全血细胞计数，依 ANC 和血小板计数暂停或减量给药，补充维生素 B12 和叶酸降低风险。
2. 粘膜炎：可引发粘膜炎，每周监测，发生≥2 级粘膜炎需暂停或减量给药，补充维生素 B12 和叶酸降低风险。治疗前检查口腔，治疗期间保持口腔卫生，依情况用漱口水、药膏，必要时给予镇痛、抗感染药物。
3. 皮肤反应：可引起严重皮肤反应甚至死亡，如剥脱性皮炎等，广泛皮肤受累或有病史患者风险大，早期出现症状且可能加重，需密切监测，严重时暂停或终止用药。
4. 肿瘤溶解综合征：可引发肿瘤溶解综合征，需监测高风险患者并及时治疗，全球共收集 8 例相关病例，1 例死亡。
5. 肺炎 / 肺部感染：使用后有患者发生肺部感染 / 肺炎，部分病例致命，因多种因素导致情况复杂。
6. 肝毒性：可引起肝毒性和肝功能异常，持续性异常需调整剂量或停药，监测肝功能，依严重程度暂停、调整或终止治疗，不同程度肝损伤有相应处理措施，临床试验排除部分肝功能异常患者。
7. 肾功能受损时的毒性增加风险：中度至重度肾功能受损患者暴露和毒性风险可能更大，需监测肾功能和全身毒性并调整剂量，终末期肾病患者（包括透析患者）除非获益大于风险，否则应避免使用。
8. 对驾驶和使用机器能力的影响：未进行相关研究，告知患者治疗期间可能出现疲乏、视物模糊或头晕，出现时不要驾驶或使用机器。
9. 药物处置、制备和给药的注意事项：作为细胞毒性抗癌药，处置、制备和给药时需小心，佩戴手套和防护服，药液接触皮肤或粘膜有相应处理方法。本品为单剂量无菌溶液，不含防腐剂，仅供单次使用，抽取后立即使用，不得稀释，目检有颗粒物或变色不得使用，未开封药瓶取出后在特定温度下可稳定贮存 120 小时。

【特殊人群用药】
一、孕妇及哺乳期妇女
· 胚胎-胎儿毒性：孕妇使用本品可能对胎儿造成伤害。大鼠和家兔研究结果显示普拉曲沙具有胚胎毒性和胎仔毒性。如果患者在妊娠期间使用本品，或者患者在服用本品期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。
· 哺乳期用药：目前尚不清楚普拉曲沙是否会分泌到乳汁中。由于许多药物可分泌至乳汁中，且普拉曲沙对婴儿有潜在严重不良反应，因此，需要考虑普拉曲沙对母亲的重要性来决定是否中止哺乳或者终止用药。
二、儿童
·本品的临床研究中不包括儿童患者。有关普拉曲沙在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
三、老年人
· 一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，这是因为老年患者的肝脏、肾脏或心功能下降，以及其伴随疾病或接受其他药物治疗的机率更高。由于老年患者可能面临更高的风险，应更加密切地监测。如发生暴露相关毒性，应暂停给药、后续调整剂量或终止治疗。

【药物相互作用】
· 与丙磺舒合用：在临床研究中，丙磺舒（一种尿酸排泄剂）与普拉曲沙合用时，会导致普拉曲沙的清除速度减慢，进而增加药物暴露。因此，合用时需要密切监测全身毒性表现，尤其是丙磺舒或其他影响多转运系统的药物（如NSAIDs）一起使用时。
· CYP450酶活性：体外研究显示，普拉曲沙不会显著影响CYP450酶的活性，因此不太可能与通过CYP450代谢的药物发生相互作用。
· 转运系统相互作用：普拉曲沙是多个转运系统的底物，特别是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药性相关蛋白(MRP2和MRP3)、有机阴离子转运蛋白(OATP1B3)。但它不是P糖蛋白(P-gp)等其他常见转运体的底物。
· 转运体抑制作用：普拉曲沙在临床浓度下会抑制MRP2和MRP3转运体系统，可能影响一些药物（如依托泊苷和替尼泊苷）的转运。

【临床数据】
1. PDX-008研究
· 类型：开放性、单臂、国际多中心临床试验。
· 目的：评估普拉曲沙在复发或难治性PTCL患者中的有效性和安全性。
· 患者数量：筛选130例，入组115例，111例接受治疗。
· 治疗方案：普拉曲沙，剂量30mg/m^2，静脉推注，每周一次，连续6周，停药一周，7周为一个疗程。
· 主要有效性终点：总缓解率（完全缓解、未确定的完全缓解、部分缓解）。
· 结果：在接受治疗的111例患者中，27%的患者达到总缓解，中位缓解持续时间为287天。
2. FOT12-CN-301研究
· 类型：单臂、多中心的Ⅲ期临床试验，针对中国复发或难治性PTCL患者。
· 目的：同样评估普拉曲沙的有效性和安全性。
· 患者数量：筛选85例，入组72例，71例接受治疗。
· 治疗方案：与PDX-008研究相同。
· 主要终点：基于国际工作组标准的客观缓解率。
· 结果：在71例接受治疗的患者中，52.1%的患者达到客观缓解，中位至缓解时间为1.48月，中位缓解持续时间为8.67月。

【药代动力学】
1.吸收：
· 普拉曲沙通过静脉推注给药后，系统清除率有所不同，S-非对映异构体为417mL/min，R-非对映异构体为191mL/min。
· 药物的终末消除半衰期为12-18小时，存在较大的个体差异。
· 药物的全身暴露量和血浆达峰浓度与剂量成正比。
· 经历多个疗程后，普拉曲沙的药代动力学保持稳定，未发现药物蓄积。
2.分布：
· 普拉曲沙在体内的分布容积有所不同，S-非对映异构体为105L，R-非对映异构体为37L。
· 药物的血浆蛋白质结合率约为67%。
3.代谢与排泄：
· 普拉曲沙在体内不会被Ⅰ期肝CYP450同工酶或Ⅱ期肝葡糖醛酸糖苷酶显著代谢。
· 药物主要通过尿液和粪便排泄，尿液中原型药物的排泄比例约为31%-38%，粪便中回收的放射性标记药物约为34%。
· 在24小时内，只有约10%的总剂量以放射活性的形式被排出。
4.特殊人群：
· 肾功能受损：重度肾功能受损患者的普拉曲沙暴露量与正常肾功能患者相当，但尿液中原型药物的排泄比例降低。肾功能受损不影响普拉曲沙的非肾清除率和分布容积。
· 肝功能受损：尚未对肝功能受损患者进行研究。
· 性别：性别对普拉曲沙的药代动力学无显著影响。

本品用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。

一、常见不良反应
· 口腔粘膜炎：最常见，约60%-70%的患者会出现，部分可达3-4级严重程度。
· 血液系统反应：包括贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症等，发生率较高，部分可严重至3-4级。
· 消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻等较为常见，但多为1-2级。
· 肝功能异常：转氨酶升高等，发生率较高，但严重情况较少。
· 其他：如疲劳、发热、上呼吸道感染、皮疹等，也有一定发生率。
二、严重不良反应
· 骨髓抑制：为最严重的不良反应之一，可导致血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血等，严重时可能危及生命。
· 皮肤反应：包括剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等，有时可致命。
· 感染：由于骨髓抑制导致的免疫力下降，患者易发生感染。
· 其他：如肿瘤溶解综合征、心肺骤停（罕见）等。
三、剂量调整与终止治疗
· 多数患者能在治疗期间保持目标剂量，但部分患者可能因不良反应需要调整剂量或终止治疗。
· 粘膜炎和血小板减少症是导致剂量调整或终止治疗的最常见原因。
四、上市后用药经验
· 上市后报告了中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤反应，有时可致命。
· 透析的终末期肾病患者中也有致命性病例报告。
五、中国临床试验经验
· 在中国开展的临床试验中，不良反应与境外临床试验相似，但具体发生率可能有所不同。
· 口腔粘膜炎、贫血、血小板减少症等仍是最常见的不良反应。
总结：普拉曲沙治疗PTCL时，患者可能出现多种不良反应，其中口腔粘膜炎、血液系统反应等较为常见且可能严重。治疗期间需密切监测患者情况，及时调整剂量或终止治疗以减轻不良反应。同时，患者也应注意自身反应，如有不适应及时就医。

1.治疗前准备：
· 叶酸：治疗前10天开始，每日1.0-1.25mg，直至治疗后30天。
· 维生素B12：治疗前10周内肌注1mg，之后每8-10周一次，可与治疗日同步。
2.用药方法：
· 剂量：30mg/m²，经静脉推注，每周一次，6周为一周期，停药一周，共7周为一疗程。
· 途径：通过0.9%氯化钠注射液静脉输液管侧口给药。
3.监测与剂量调整：
监测：每周查全血细胞计数，监测粘膜炎；每疗程首次及第四次给药前查肝肾功能。
4.剂量调整：
· 粘膜炎≥2级时暂停给药，恢复后继续原剂量或减量。
· 血小板＜50×10⁹/L或中性粒细胞绝对计数(ANC)异常时，根据持续时间暂停或减量（表2）。
· 其他治疗相关毒性≥3级时，暂停给药，恢复后减量。
5.特殊人群：
· 重度肾功能受损：起始剂量15mg/m²，毒性出现时减至10mg/m²。
· 肝功能受损：无推荐剂量。
· 儿童：安全性和有效性未确立。
· 老年患者：肾功能正常者无需调整剂量。
6.注意事项：
· 出现严重或不耐受的不良反应时，应暂停、减量或终止治疗。
· 剂量调整后，不得在疗程结束时补充暂停的剂量，减少后不得再增加。
7.总结：普拉曲沙治疗前需补充维生素，按固定剂量和周期给药，治疗期间需密切监测并据毒性反应调整剂量，特殊人群需特别注意剂量调整。

1. 骨髓抑制：可致血小板减少症、中性粒细胞减少症和 / 或贫血，需监测全血细胞计数，依 ANC 和血小板计数暂停或减量给药，补充维生素 B12 和叶酸降低风险。
2. 粘膜炎：可引发粘膜炎，每周监测，发生≥2 级粘膜炎需暂停或减量给药，补充维生素 B12 和叶酸降低风险。治疗前检查口腔，治疗期间保持口腔卫生，依情况用漱口水、药膏，必要时给予镇痛、抗感染药物。
3. 皮肤反应：可引起严重皮肤反应甚至死亡，如剥脱性皮炎等，广泛皮肤受累或有病史患者风险大，早期出现症状且可能加重，需密切监测，严重时暂停或终止用药。
4. 肿瘤溶解综合征：可引发肿瘤溶解综合征，需监测高风险患者并及时治疗，全球共收集 8 例相关病例，1 例死亡。
5. 肺炎 / 肺部感染：使用后有患者发生肺部感染 / 肺炎，部分病例致命，因多种因素导致情况复杂。
6. 肝毒性：可引起肝毒性和肝功能异常，持续性异常需调整剂量或停药，监测肝功能，依严重程度暂停、调整或终止治疗，不同程度肝损伤有相应处理措施，临床试验排除部分肝功能异常患者。
7. 肾功能受损时的毒性增加风险：中度至重度肾功能受损患者暴露和毒性风险可能更大，需监测肾功能和全身毒性并调整剂量，终末期肾病患者（包括透析患者）除非获益大于风险，否则应避免使用。
8. 对驾驶和使用机器能力的影响：未进行相关研究，告知患者治疗期间可能出现疲乏、视物模糊或头晕，出现时不要驾驶或使用机器。
9. 药物处置、制备和给药的注意事项：作为细胞毒性抗癌药，处置、制备和给药时需小心，佩戴手套和防护服，药液接触皮肤或粘膜有相应处理方法。本品为单剂量无菌溶液，不含防腐剂，仅供单次使用，抽取后立即使用，不得稀释，目检有颗粒物或变色不得使用，未开封药瓶取出后在特定温度下可稳定贮存 120 小时。