帕妥珠单抗（Perjeta）注射液详细信息
【基本信息】
·通用名称：帕妥珠单抗注射液
·商品名称：帕捷特、Perjeta
·英文名称：Pertuzumab Injection
·规格：420 mg (14ml) /瓶。
·性状：帕妥珠单抗注射液是一种无菌、澄清至微浊、无色至浅棕色溶液，供静脉输注用。
·成分：活性成分：帕妥珠单抗
赋形剂：冰醋酸、L-组氨酸、聚山梨酯 20、蔗糖、注射用水。
·储存条件：2°C~8°C 避光贮存;如果超出包装上显示的有效期（EXP），不得使用。请勿冷冻。请勿摇动。
·有效期：24个月

【适应症】
1.早期乳腺癌： 
本品与曲妥珠单抗和化疗联合
• 用于 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。
• 用于具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
2.转移性乳腺癌： 
• 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于 HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的抗HER2治疗或者化疗。

【用法用量】
一、使用前准备
1.HER2检测：治疗前需进行HER2检测，帕妥珠单抗仅适用于HER2阳性乳腺癌患者。
2.专业监护：需在具有癌症治疗经验的专业医疗人员监护下使用。
3.给药方式：必须由专业医疗人员稀释后静脉输注，不得静脉内推注或快速注射。若需用其他生物制品代替，须经处方医师同意。
二、推荐剂量与给药方案
1.起始剂量：840mg，静脉输注60分钟。
2.维持剂量：此后每3周一次，420mg，输注时间30~60分钟。
3.观察期：每次输液后建议观察30~60分钟，之后可继续曲妥珠单抗或化疗。
4.序贯给药：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗需序贯给药，顺序任意，疗程为每3周一次。
5.联合用药顺序：
紫杉类药物：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应先于紫杉类药物给药。
蒽环类药物：应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。
三、具体治疗场景
1.转移性乳腺癌：与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，直至疾病进展或不可耐受毒性。终止多西他赛后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗治疗可继续。
2.早期乳腺癌：术前新辅助治疗建议3-6个周期，具体周期数取决于曲妥珠单抗和化疗方案。
四、给药延迟或漏用处理
1.间隔<6周：应尽早静脉输注420mg帕妥珠单抗和6mg/kg曲妥珠单抗，勿等下一次计划用药时间。
2.间隔≥6周：
帕妥珠单抗：重新给予840mg负荷剂量，静脉输注60分钟，此后每3周一次420mg，30~60分钟静脉输注。
曲妥珠单抗：重新给予8mg/kg负荷剂量，输注时间约90分钟，此后每3周一次6mg/kg，30或90分钟静脉输注。
五、剂量调整
若停止曲妥珠单抗治疗，帕妥珠单抗亦应停用。
六、不良反应处理
1.输液反应：可减慢输注速度或中断给药。
2.超敏反应/速发过敏反应：严重时应立即停止输注，并永久停药。
七、左心室功能不全管理
1.转移性乳腺癌：
治疗前LVEF≥50%，监测间隔约12周。
LVEF<40%或40%-45%（与治疗前绝对数值相比降低≥10%）时，至少暂停3周。
LVEF>45%或40%-45%（与治疗前绝对数值相比降低<10%）时，3周后可重新使用。
2.早期乳腺癌：
治疗前LVEF≥55%（接受蒽环类药物化疗的患者，完成化疗后和首次治疗前LVEF值需≥50%），监测间隔约12周（新辅助治疗期间监测一次）。
LVEF<50%（与治疗前绝对数值相比降低≥10%）时，至少暂停3周。
LVEF≥50%或与治疗前绝对数值相比降低<10%时，3周后可重新使用。
八、特殊人群剂量说明
1.老年患者：大于65岁无需剂量调整。
2.肾功能不全：轻度或中度无需剂量调整。
九、配伍禁忌
1.稀释溶液：使用250mL 0.9%氯化钠溶液稀释，不得使用5%葡萄糖溶液。
2.药物废弃：根据当地规定处理未使用药品。
3.不相容性：未观察到与聚氯乙烯、聚乙烯或非PVC聚烯烃袋之间存在不相容性。
4.混合禁忌：不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。

【不良反应】
1.常见不良反应
血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、贫血、发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症。
胃肠系统疾病：腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜炎、便秘。
全身性疾病及给药部位各种反应：疲劳、粘膜炎症、乏力、发热。
皮肤及皮下组织类疾病：脱发、皮疹、指甲疾病、瘙痒、皮肤干燥。
2.特别关注的不良反应：
· 左心室功能不全：不同研究中发生率有差异，如 CLEOPATRA 研究安慰剂组发生率 8.6％，帕妥珠单抗组 6.6％，且后者有症状发生率更低；NEOSPHERE 等研究也各有数据，总体多在 1% - 9% 左右，症状性左心室功能不全发生率 0% - 1.5% 左右。
· 输液反应：定义明确，CLEOPATRA 研究中第一天安慰剂组发生率 9.8％，帕妥珠单抗组 13.2％，多为轻中度，常见反应有发热等；后续周期及其他新辅助、辅助试验中也有类似情况，发生率 18.6% - 25.0%，反应类型和程度相近。
· 超敏反应 / 速发过敏反应：CLEOPATRA 研究中安慰剂组发生率 9.3％，帕妥珠单抗组 11.3％，3 - 4 级分别为 2.5％和 2.0％，总体多为轻中度，新辅助和辅助试验情况类似，不同治疗组发生率有差异。
· 发热性中性粒细胞减少症：在多项关键研究中，帕妥珠单抗治疗组发生率 8.4% - 25.8%，安慰剂组 7.6% - 11.3%，亚洲患者相对更高，且多在首个治疗周期发生率高，之后下降。
· 腹泻：转移性乳腺癌研究中，帕妥珠单抗组发生率 68.4%，安慰剂组 48.7%，多为轻中度，3 - 4 级发生率分别为 9.3%、5.1%，新辅助、辅助研究也有类似表现，抗腹泻药物管理有效。
· 皮疹：在各关键研究中，帕妥珠单抗组发生率 25.8% - 51.7%，安慰剂组 20.3% - 38.9%，多为 1 - 2 级，且接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者相对 3 个周期患者皮疹发生率更高。
3.实验室异常：关键研究中，两治疗组 3 - 4 级中性粒细胞计数降低发生率相当。
4.免疫原性：如 CLEOPATRA 研究，安慰剂组 6.7％、帕妥珠单抗组 3.3％患者检测出抗药抗体阳性，BERENICE 研究帕妥珠单抗组 4.1% 阳性，均未出现明显相关超敏反应。
5.上市后经验：有肿瘤溶解综合征等代谢和营养紊乱不良反应报告，实验室异常与临床试验数据一致。

【禁忌】
已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗。

【注意事项】
1.左心室功能不全风险：
· 帕妥珠单抗可能导致左心室功能降低，尤其在与其他药物（如曲妥珠单抗和化疗药物）联合使用时，风险更高。
· 有心脏病史或接受过蒽环类药物、胸部放疗的患者风险更大。
· 治疗前需评估左心室功能，并在治疗期间定期检查。
· 如左心室功能下降，可能需要停药。
2.输液反应：
· 帕妥珠单抗可能引起输液反应，包括严重甚至致命的情况。
· 首次输注及后续输注期间需密切观察患者，如有异常应立即处理。
· 输液反应严重时，可能需要永久停药。
3.超敏反应/速发过敏反应：
· 帕妥珠单抗可能引起超敏反应，包括速发过敏反应和致命反应。
· 对帕妥珠单抗或其成分过敏者禁用。
· 应配备急救药物和设备。
4.驾驶和机器操作能力：帕妥珠单抗对驾驶和机器操作能力影响较小，但可能出现头晕等不良反应，需小心谨慎。

【特殊人群用药】
1.避孕措施：建议育龄女性（包括男性患者的伴侣）在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间和末次给药后 7 个月内采取有效的避孕措施。
2.孕妇：认为在妊娠时给予帕妥珠单抗对胎儿有潜在危害。妊娠期间应避免使用帕妥珠单抗，除非对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险。
3.分娩：分娩过程中使用帕妥珠单抗的安全性尚未确立。
4.哺乳期：除了考虑母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的 任何潜在不良影响外，还需要权衡哺乳对婴儿发育和健康的获益。还需要考虑帕妥珠单抗的消除半衰期和曲妥珠单抗的 7 个月洗脱期。
5.儿童用药：帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。
6.老年用药：根据群体药代动力学分析结果，＜65 岁患者（n＝306）与≥65 岁患者（n＝175）的帕妥珠单抗药代动力学特征无显著差异。


【药物相互作用】
尚无证据表明帕妥珠单抗与细胞毒性药物、多西他赛、紫杉醇、 吉西他滨，卡培他滨、卡铂和厄洛替尼等任一药物之间存在任何药代动力学相互作用。

【临床数据】
一、早期乳腺癌
1.NEOSPHERE（WO20697）研究
研究设计：多中心随机II期临床试验，417例可手术、局部晚期或炎性HER2阳性乳腺癌患者，随机分组接受四种新辅助治疗方案之一。
主要终点：乳腺病理完全缓解（pCR）率（ypT0/is）。
结果：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组pCR率显著高于曲妥珠单抗+多西他赛组（45.8% vs 29.0%，p值=0.0141）。
2.TRYPHAENA（BO22280）研究
研究设计：多中心、随机II期临床研究，225例局部晚期、可手术或炎性HER2阳性乳腺癌患者，随机分组接受三种新辅助治疗方案之一。
主要终点：新辅助治疗期间的心脏安全性。
结果：三个治疗组均观察到较高pCR率，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组pCR率最高（61.6%）。
3.BERENICE（WO29217）研究
研究设计：非随机、开放、多中心、多国II期试验，401例HER2阳性局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者，分为两个平行组。
主要终点：新辅助治疗期间的心脏安全性。
结果：两个治疗组均观察到较高pCR率，队列A中pCR（ypT0/is ypN0）率为61.8%，队列B为60.7%。
4.PEONY（YO28762）研究
研究设计：亚太地区、随机、双盲、III期、多中心临床研究，329例未经化疗的早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的术前治疗。
主要终点：基于独立审核委员会（IRC）评估的总体病理完全缓解（tpCR）率。
结果：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组tpCR率显著高于安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛组（39.3% vs 21.8%，p值=0.0014）。
5.APHINITY（BO25126）研究
研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，4804例HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分组接受帕妥珠单抗或安慰剂与曲妥珠单抗和化疗联合治疗。
主要终点：无侵袭性疾病生存期（IDFS）。
结果：帕妥珠单抗治疗组IDFS显著优于安慰剂治疗组，复发或死亡风险降低19%（风险比[HR]=0.81）。
二、转移性乳腺癌
1.CLEOPATRA（WO20698）研究
研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，808例HER2阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，随机接受安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。
主要终点：无疾病进展生存期（PFS）。
结果：帕妥珠单抗组PFS显著优于安慰剂组，中位PFS延长6.1个月（安慰剂组12.4个月，帕妥珠单抗组18.5个月，风险比[HR]=0.62，p<0.0001）。
2.PUFFIN（YO29296）研究
研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，243例HER2阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的中国患者，随机分组接受安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。
主要终点：研究者根据RECIST 1.1评估的PFS。
结果：帕妥珠单抗组PFS显著优于安慰剂组，中位PFS为14.5个月，安慰剂组为12.4个月（风险比[HR]=0.69，95% CI：0.49；0.99）。
三、总结
帕妥珠单抗在多个临床试验中显示出显著的治疗效果，无论是早期乳腺癌还是转移性乳腺癌，联合曲妥珠单抗和化疗方案均能显著提高病理完全缓解率和无疾病进展生存期，降低复发和死亡风险。

【药代动力学】
1.吸收： 帕妥珠单抗以静脉输注方式给药。
2.分布： 在所有临床研究中，典型患者的中央（Vc）和外周（Vp）隔室的分布体积分别为3.11L和2.46L。
3.代谢： 尚未直接研究帕妥珠单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢来清除。
4.消除： 在多项临床试验中及各种适应症下，剂量为2~25mg/kg的帕妥珠单抗的清除率均无变化。  

1.早期乳腺癌： 
本品与曲妥珠单抗和化疗联合
• 用于 HER2 阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。
• 用于具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
2.转移性乳腺癌： 
• 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于 HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的抗HER2治疗或者化疗。

1.常见不良反应
血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症、贫血、发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症。
胃肠系统疾病：腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜炎、便秘。
全身性疾病及给药部位各种反应：疲劳、粘膜炎症、乏力、发热。
皮肤及皮下组织类疾病：脱发、皮疹、指甲疾病、瘙痒、皮肤干燥。
2.特别关注的不良反应：
· 左心室功能不全：不同研究中发生率有差异，如 CLEOPATRA 研究安慰剂组发生率 8.6％，帕妥珠单抗组 6.6％，且后者有症状发生率更低；NEOSPHERE 等研究也各有数据，总体多在 1% - 9% 左右，症状性左心室功能不全发生率 0% - 1.5% 左右。
· 输液反应：定义明确，CLEOPATRA 研究中第一天安慰剂组发生率 9.8％，帕妥珠单抗组 13.2％，多为轻中度，常见反应有发热等；后续周期及其他新辅助、辅助试验中也有类似情况，发生率 18.6% - 25.0%，反应类型和程度相近。
· 超敏反应 / 速发过敏反应：CLEOPATRA 研究中安慰剂组发生率 9.3％，帕妥珠单抗组 11.3％，3 - 4 级分别为 2.5％和 2.0％，总体多为轻中度，新辅助和辅助试验情况类似，不同治疗组发生率有差异。
· 发热性中性粒细胞减少症：在多项关键研究中，帕妥珠单抗治疗组发生率 8.4% - 25.8%，安慰剂组 7.6% - 11.3%，亚洲患者相对更高，且多在首个治疗周期发生率高，之后下降。
· 腹泻：转移性乳腺癌研究中，帕妥珠单抗组发生率 68.4%，安慰剂组 48.7%，多为轻中度，3 - 4 级发生率分别为 9.3%、5.1%，新辅助、辅助研究也有类似表现，抗腹泻药物管理有效。
· 皮疹：在各关键研究中，帕妥珠单抗组发生率 25.8% - 51.7%，安慰剂组 20.3% - 38.9%，多为 1 - 2 级，且接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者相对 3 个周期患者皮疹发生率更高。
3.实验室异常：关键研究中，两治疗组 3 - 4 级中性粒细胞计数降低发生率相当。
4.免疫原性：如 CLEOPATRA 研究，安慰剂组 6.7％、帕妥珠单抗组 3.3％患者检测出抗药抗体阳性，BERENICE 研究帕妥珠单抗组 4.1% 阳性，均未出现明显相关超敏反应。
5.上市后经验：有肿瘤溶解综合征等代谢和营养紊乱不良反应报告，实验室异常与临床试验数据一致。

一、使用前准备
1.HER2检测：治疗前需进行HER2检测，帕妥珠单抗仅适用于HER2阳性乳腺癌患者。
2.专业监护：需在具有癌症治疗经验的专业医疗人员监护下使用。
3.给药方式：必须由专业医疗人员稀释后静脉输注，不得静脉内推注或快速注射。若需用其他生物制品代替，须经处方医师同意。
二、推荐剂量与给药方案
1.起始剂量：840mg，静脉输注60分钟。
2.维持剂量：此后每3周一次，420mg，输注时间30~60分钟。
3.观察期：每次输液后建议观察30~60分钟，之后可继续曲妥珠单抗或化疗。
4.序贯给药：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗需序贯给药，顺序任意，疗程为每3周一次。
5.联合用药顺序：
紫杉类药物：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应先于紫杉类药物给药。
蒽环类药物：应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。
三、具体治疗场景
1.转移性乳腺癌：与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，直至疾病进展或不可耐受毒性。终止多西他赛后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗治疗可继续。
2.早期乳腺癌：术前新辅助治疗建议3-6个周期，具体周期数取决于曲妥珠单抗和化疗方案。
四、给药延迟或漏用处理
1.间隔<6周：应尽早静脉输注420mg帕妥珠单抗和6mg/kg曲妥珠单抗，勿等下一次计划用药时间。
2.间隔≥6周：
帕妥珠单抗：重新给予840mg负荷剂量，静脉输注60分钟，此后每3周一次420mg，30~60分钟静脉输注。
曲妥珠单抗：重新给予8mg/kg负荷剂量，输注时间约90分钟，此后每3周一次6mg/kg，30或90分钟静脉输注。
五、剂量调整
若停止曲妥珠单抗治疗，帕妥珠单抗亦应停用。
六、不良反应处理
1.输液反应：可减慢输注速度或中断给药。
2.超敏反应/速发过敏反应：严重时应立即停止输注，并永久停药。
七、左心室功能不全管理
1.转移性乳腺癌：
治疗前LVEF≥50%，监测间隔约12周。
LVEF<40%或40%-45%（与治疗前绝对数值相比降低≥10%）时，至少暂停3周。
LVEF>45%或40%-45%（与治疗前绝对数值相比降低<10%）时，3周后可重新使用。
2.早期乳腺癌：
治疗前LVEF≥55%（接受蒽环类药物化疗的患者，完成化疗后和首次治疗前LVEF值需≥50%），监测间隔约12周（新辅助治疗期间监测一次）。
LVEF<50%（与治疗前绝对数值相比降低≥10%）时，至少暂停3周。
LVEF≥50%或与治疗前绝对数值相比降低<10%时，3周后可重新使用。
八、特殊人群剂量说明
1.老年患者：大于65岁无需剂量调整。
2.肾功能不全：轻度或中度无需剂量调整。
九、配伍禁忌
1.稀释溶液：使用250mL 0.9%氯化钠溶液稀释，不得使用5%葡萄糖溶液。
2.药物废弃：根据当地规定处理未使用药品。
3.不相容性：未观察到与聚氯乙烯、聚乙烯或非PVC聚烯烃袋之间存在不相容性。
4.混合禁忌：不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。

1.左心室功能不全风险：
· 帕妥珠单抗可能导致左心室功能降低，尤其在与其他药物（如曲妥珠单抗和化疗药物）联合使用时，风险更高。
· 有心脏病史或接受过蒽环类药物、胸部放疗的患者风险更大。
· 治疗前需评估左心室功能，并在治疗期间定期检查。
· 如左心室功能下降，可能需要停药。
2.输液反应：
· 帕妥珠单抗可能引起输液反应，包括严重甚至致命的情况。
· 首次输注及后续输注期间需密切观察患者，如有异常应立即处理。
· 输液反应严重时，可能需要永久停药。
3.超敏反应/速发过敏反应：
· 帕妥珠单抗可能引起超敏反应，包括速发过敏反应和致命反应。
· 对帕妥珠单抗或其成分过敏者禁用。
· 应配备急救药物和设备。
4.驾驶和机器操作能力：帕妥珠单抗对驾驶和机器操作能力影响较小，但可能出现头晕等不良反应，需小心谨慎。